阿戈美拉汀通过调节水通道蛋白-4的极性来改善帕金森病中的淋巴系统功能障碍

《Neuroscience Bulletin》：Agomelatine Targets Aquaporin-4 Polarization to Rescue Glymphatic Dysfunction in Parkinson’s Disease

　　褪黑素缺乏与帕金森病（PD）患者小胶质系统功能受损相关，agomelatine（AGM）通过增强星形胶质细胞水通道蛋白4（AQP4）极化恢复 glymphatic 功能，改善运动表现并减少病理，BMAL1 介导的转录调控是关键机制，AGM为疾病修饰提供新策略。

　　

摘要

帕金森病（PD）患者中褪黑素缺乏与淋巴系统功能受损有关，这一现象可通过血管周围空间的扩散张量成像（DTI-ALPS）指数来检测，表明昼夜节律调节的废物清除可能是一个潜在的治疗靶点。与以往主要关注阿戈美拉汀（AGM）的抗抑郁和睡眠调节作用的研究不同，我们发现了其在帕金森病治疗中的新机制——即通过增强淋巴系统功能来发挥作用。对帕金森病患者的回顾性临床分析显示，阿戈美拉汀的使用能够恢复淋巴系统功能并改善运动表现。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病模型中，阿戈美拉汀不仅缓解了淋巴系统功能障碍和类似焦虑的行为，还减轻了帕金森病的病理表现。关键的是，阿戈美拉汀促进了星形胶质细胞足突处水通道蛋白4（AQP4）的极化，RNA测序进一步证实了间隙连接相关基因表达的增加。大脑和肌肉中的ARNT样蛋白1（BMAL1）介导的转录调控机制被认为是这些效应背后的关键通路。我们的发现表明，阿戈美拉汀是首个针对帕金森病中淋巴系统-AQP4轴的褪黑素受体激动剂，将治疗策略从缓解症状转向改变疾病进程。这为重新利用昼夜节律调节因子、通过增强蛋白质清除来延缓帕金森病进展提供了临床依据。