在成熟脂肪细胞中诱导阴阳1（YY1）基因过表达会促进脂肪组织功能紊乱，并引发小鼠的全身性胰岛素抵抗

《Metabolism》：Induction of yin Yang 1 (YY1) overexpression in mature adipocytes promotes dysfunctional adipose tissue and systemic insulin resistance in mice

　　YY1通过调控脂肪组织扩张、脂质合成和肥大相关基因网络，在白色脂肪组织功能障碍和系统性胰岛素抵抗中起关键作用，长期诱导导致体重减少和肝脂肪变性，急性诱导引发脂肪细胞死亡和炎症。

　　YY1，即Ying Yang 1，是一种广泛存在于多种生物过程中的转录因子。它在人类基因调控中扮演着重要角色，据估计可调控高达10%的基因表达。近年来，研究发现YY1在棕色脂肪组织中与调控线粒体基因表达、细胞氧化呼吸以及预防饮食诱导性肥胖和能量平衡紊乱密切相关。然而，关于YY1在非产热的白色脂肪组织中的功能，目前仍存在诸多未知。这一研究的目的是探讨YY1在白色脂肪细胞中的作用，特别是在肥胖等病理条件下的影响。

研究发现，当在白色脂肪细胞中特异性地诱导YY1表达时，会导致脂肪组织功能障碍和全身性胰岛素抵抗。长期的YY1过表达会限制脂肪组织的扩张，从而引发脂毒性以及代谢异常。相比之下，棕色脂肪组织中YY1的过表达在高脂饮食喂养的小鼠中则表现出较小的影响。这表明YY1在不同类型的脂肪组织中可能具有不同的调控机制和功能。

在肥胖环境中，YY1的急性过表达会促进体重减轻、细胞死亡以及脂肪组织炎症。这些现象背后的原因在于YY1能够调控与脂肪组织扩张相关的基因网络，包括脂质合成通路（肥大）和脂肪细胞增殖（增生）。因此，YY1在维持脂肪组织功能和整体代谢平衡中发挥着关键作用。

尽管已有研究探讨了YY1在脂肪细胞中的功能，但其在脂肪生成过程中的具体作用仍不明确。本研究结合了体外和体内实验数据，揭示了YY1在脂肪细胞分化过程中的重要性。在脂肪细胞的分化过程中，YY1的水平需要被严格调控，以确保正常的代谢功能和结构适应性。未来的研究应进一步考虑YY1在三维基因调控中的作用，以更全面地理解其在脂肪细胞分化中的机制。

YY1的功能多样性源于其在不同细胞环境中的调控作用。它可以作为转录激活因子或抑制因子，这取决于具体的细胞背景和相互作用的伙伴。此外，YY1的调控不仅限于传统的DNA结合，还涉及与染色质修饰因子（如组蛋白乙酰转移酶HATs、PRMT1等）以及抑制因子（如多梳复合体和组蛋白去乙酰化酶HDACs）的相互作用。这种复杂的调控网络使得YY1能够在多种生理和病理条件下发挥重要作用。

在代谢调控方面，YY1被发现能够影响线粒体功能和细胞能量代谢。例如，在白色脂肪细胞中，YY1的表达水平在肥胖条件下显著下降，这可能与脂肪组织功能障碍有关。同时，YY1在脂肪细胞分化和功能维持中的作用也逐渐被揭示。在体外实验中，YY1的表达水平与脂肪细胞的分化和代谢能力密切相关，而在体内实验中，YY1的过表达则导致了脂肪组织扩张受限和代谢紊乱。

值得注意的是，YY1在不同组织和疾病状态下的功能可能存在差异。例如，在癌症生物学中，YY1既可以作为肿瘤促进因子，也可以作为肿瘤抑制因子，具体取决于细胞环境和与其他因子的相互作用。这种功能的灵活性使得YY1在多种病理条件下具有重要的调控作用。然而，目前关于YY1在脂肪组织中的具体机制仍需进一步研究。

在本研究中，为了评估YY1在脂肪细胞中的作用，研究人员开发了一种可诱导、组织特异性的转基因小鼠模型。该模型利用了脂肪细胞特异性启动子（如脂肪细胞素启动子）来驱动YY1的过表达，从而能够在不干扰其他组织的情况下，研究YY1对脂肪细胞的影响。实验结果显示，长期的YY1过表达会导致脂肪组织扩张受限，进而引发脂毒性、胰岛素抵抗和肝脏脂肪堆积等代谢异常。

此外，YY1还被发现能够调控脂肪组织的结构和功能。例如，在肥胖条件下，YY1的表达水平下降可能导致脂肪细胞的结构和代谢功能发生变化，从而影响整个机体的能量代谢和胰岛素敏感性。因此，YY1的调控可能对维持脂肪组织的正常功能和整体代谢平衡具有重要意义。

综上所述，YY1在脂肪组织中的作用具有复杂性和多样性。它不仅参与脂肪细胞的分化和功能调控，还在能量代谢和胰岛素敏感性中发挥关键作用。然而，目前关于YY1在白色脂肪组织中的具体机制仍不明确，需要进一步的研究来揭示其在脂肪生成和代谢调控中的详细作用。未来的研究应结合三维基因调控的视角，以更全面地理解YY1在脂肪细胞分化和代谢中的角色。