haFGF 14–154 通过促进神经元-星形胶质细胞共培养系统中 BDNF 的成熟，减轻了 Aβ 1–42 诱导的神经毒性

《Molecular and Cellular Neuroscience》：haFGF 14–154 attenuates Aβ 1–42-induced neurotoxicity by facilitating BDNF maturation in a neuron-astrocyte co-culture system

　　阿尔茨海默病（AD）治疗中，haFGF14–154通过激活AKT/CREB/BDNF通路调控星形胶质细胞功能，促进神经元突生长并抑制凋亡，同时减少IL-1β分泌，其机制涉及Furin和MMP9介导的pro-BDNF加工，这一效果在APP/PS1小鼠模型中得到验证。

　　这项研究探讨了haFGF14–154对阿尔茨海默病（AD）中神经元损伤的保护作用，并特别关注了星形胶质细胞在这一过程中的作用。研究团队通过建立神经元与星形胶质细胞共培养的系统，进一步揭示了星形胶质细胞在haFGF14–154介导的神经保护中的关键角色。研究发现，haFGF14–154在与星形胶质细胞共同作用时，能够显著增强其对Aβ1–42处理的神经元的保护效果。这一现象在体外实验中得到了验证，表现为Aβ1–42诱导的A1型星形胶质细胞基因表达被抑制，而A2型星形胶质细胞的标志物则被上调。这些变化在APP/PS1小鼠模型中也得到了支持，即haFGF14–154处理后，海马体和前额叶皮层中的GFAP和C3水平显著降低，进一步表明星形胶质细胞在haFGF14–154发挥神经保护作用中的重要性。

星形胶质细胞在中枢神经系统中具有多种功能，包括维持细胞间通讯、调节神经元代谢、合成和分泌神经营养因子、促进神经修复、形成突触以及维持大脑稳态。在阿尔茨海默病的病理过程中，星形胶质细胞会发生显著的形态和功能变化，即所谓的“反应性星形胶质细胞”现象。随着单细胞RNA测序技术的发展，研究者已经能够识别出两种不同的反应性星形胶质细胞亚型：A1型和A2型。A1型星形胶质细胞倾向于上调补体级联基因并分泌神经毒素，从而对突触产生不利影响。相比之下，A2型星形胶质细胞则会增强多种神经营养因子的表达，有助于神经保护。因此，研究团队推测，haFGF14–154可能通过改变星形胶质细胞的亚型，使其从A1型向A2型转化，从而提升其对神经元的保护能力。

此外，研究还发现haFGF14–154能够激活AKT/CREB/BDNF信号通路，这一通路在神经元的生长和存活中起着重要作用。通过这一通路的激活，haFGF14–154促进了神经突的生长，并有效抑制了神经元的凋亡。实验结果显示，在共培养系统中，haFGF14–154处理后，BDNF的表达水平显著上升，而促炎因子IL-1β的水平则下降。这些变化进一步支持了haFGF14–154在促进神经元生长和减少细胞凋亡方面的积极作用。

在体外实验中，研究团队使用Aβ1–42寡聚体处理了原代皮质神经元和星形胶质细胞，以模拟AD的病理环境。结果表明，haFGF14–154不仅能够直接保护神经元免受Aβ1–42的毒性影响，还能够通过改变星形胶质细胞的表型，间接增强其对神经元的保护作用。具体而言，haFGF14–154处理后的星形胶质细胞表现出更多的A2型特征，这可能与其在AD病理中发挥的神经保护功能密切相关。同时，研究发现haFGF14–154能够上调星形胶质细胞中Furin和MMP9的表达，这两种蛋白在促进pro-BDNF的加工和释放方面起着关键作用。通过这一机制，haFGF14–154能够提高BDNF的可利用性，从而进一步增强神经元的存活率和功能恢复。

在动物实验中，研究团队使用了APP/PS1小鼠模型，这是一种广泛用于研究AD的转基因小鼠模型。实验结果显示，haFGF14–154处理后的APP/PS1小鼠表现出更显著的神经保护效应，尤其是在海马体和前额叶皮层区域。这些区域是AD患者认知功能受损的关键部位，因此haFGF14–154在这些区域的保护作用具有重要的临床意义。研究还发现，haFGF14–154能够有效抑制神经元的凋亡，这一效应通过减少pro-BDNF/P75NTR的比例、增加Bcl-2的表达以及降低Bad和Cleaved-caspase-3的水平得以体现。Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，而Bad和Cleaved-caspase-3则与细胞凋亡密切相关，因此这些变化表明haFGF14–154在抑制神经元凋亡方面具有显著的潜力。

BDNF作为一种重要的神经营养因子，在AD的发病机制中扮演着关键角色。研究表明，AD患者在海马体、颞叶皮层和前额叶皮层区域的BDNF表达水平明显降低。然而，一些研究在血清、血浆和脑脊液（CSF）中检测到BDNF水平的变化，结果并不一致。这种不一致性可能与BDNF的分泌途径、其在不同组织中的分布以及检测方法的差异有关。尽管如此，大多数研究支持BDNF在AD病理中的重要性，并认为其可能成为治疗AD的新靶点。haFGF14–154通过激活AKT/CREB/BDNF通路，不仅能够直接提升BDNF的表达，还能够通过改变星形胶质细胞的表型，间接增强BDNF的释放和作用，从而实现对神经元的保护。

研究还发现，haFGF14–154在体外实验中能够有效促进神经突的生长，这可能与其激活的信号通路有关。神经突的生长对于神经元的连接和功能恢复至关重要，尤其是在AD的病理过程中，神经元之间的连接受损是导致认知功能下降的重要原因。因此，haFGF14–154通过促进神经突的生长，可能有助于恢复受损的神经网络，从而改善AD患者的认知功能。

此外，研究团队还探讨了haFGF14–154对星形胶质细胞分泌因子的影响。结果显示，haFGF14–154能够改变星形胶质细胞的分泌模式，使其更倾向于释放具有神经保护作用的因子，而不是促炎因子。这种变化可能有助于改善AD患者的神经炎症状态，从而减缓疾病的进展。在体外实验中，haFGF14–154处理后的共培养系统中，BDNF水平显著上升，而IL-1β水平则下降，进一步支持了这一假设。

研究团队还强调了星形胶质细胞在AD治疗中的重要性。尽管目前的治疗策略主要集中在清除Aβ斑块和抑制神经炎症，但星形胶质细胞作为AD病理过程中的关键参与者，其功能的调节可能为开发新的治疗方案提供新的思路。通过激活星形胶质细胞的神经保护功能，haFGF14–154不仅能够直接保护神经元，还能够通过改变星形胶质细胞的表型，间接促进神经元的存活和功能恢复。这一发现为理解AD的病理机制以及开发基于星形胶质细胞的治疗策略提供了重要的理论依据。

总的来说，这项研究揭示了haFGF14–154在AD治疗中的多重作用机制。首先，haFGF14–154能够直接清除Aβ斑块，减少其对神经元的毒性影响。其次，它能够通过激活AKT/CREB/BDNF通路，促进BDNF的表达和释放，从而增强神经元的存活和功能。此外，haFGF14–154还能够改变星形胶质细胞的表型，使其从A1型向A2型转化，从而增强其对神经元的保护作用。这些机制的协同作用可能为AD的治疗提供了新的方向，同时也强调了星形胶质细胞在神经保护中的关键作用。

研究的意义不仅在于揭示了haFGF14–154的神经保护机制，还在于为AD的治疗策略提供了新的思路。传统的AD治疗主要依赖于针对Aβ斑块和tau蛋白的药物，但这些方法在临床实践中效果有限。相比之下，haFGF14–154通过调节星形胶质细胞的功能，能够从更深层次上改善神经元的环境，从而实现更全面的神经保护。这一发现为未来开发基于星形胶质细胞调控的AD治疗药物提供了理论支持，同时也为理解AD的病理机制提供了新的视角。

此外，研究还强调了星形胶质细胞在AD病理过程中的双重作用。一方面，它们可能在疾病早期通过上调A1型基因表达，加剧神经元的损伤；另一方面，在特定条件下，它们可以通过转变为A2型，提供神经保护。因此，如何调控星形胶质细胞的表型，使其更倾向于发挥神经保护作用，可能是未来AD治疗研究的一个重要方向。haFGF14–154的发现为这一方向提供了潜在的治疗工具，同时也为研究星形胶质细胞在AD中的作用提供了新的实验模型。

研究团队的实验方法包括体外和体内两种模式，这有助于全面评估haFGF14–154的神经保护效果。在体外实验中，通过共培养系统模拟了AD的病理环境，并观察了haFGF14–154对星形胶质细胞和神经元的相互作用。而在体内实验中，使用APP/PS1小鼠模型验证了haFGF14–154在更复杂环境下的效果。这些实验不仅提供了可靠的实验数据，还为后续的临床研究奠定了基础。

在研究过程中，团队还对haFGF14–154的作用机制进行了深入探讨。通过分析信号通路和相关分子的表达变化，研究团队确定了haFGF14–154的神经保护作用主要依赖于AKT/CREB/BDNF通路的激活。这一通路在神经元的生长和存活中起着关键作用，因此其激活可能成为未来AD治疗的重要靶点。此外，研究还发现haFGF14–154能够上调Furin和MMP9的表达，这两种蛋白在pro-BDNF的加工和释放中起着重要作用。通过这一机制，haFGF14–154能够提高BDNF的可利用性，从而进一步增强神经元的保护效果。

研究团队的成果不仅为AD的治疗提供了新的思路，也为理解星形胶质细胞在AD中的作用提供了新的视角。通过改变星形胶质细胞的表型，haFGF14–154能够有效增强其对神经元的保护作用，这可能为未来开发针对星形胶质细胞的AD治疗策略提供理论依据。此外，研究还表明，haFGF14–154的神经保护作用不仅限于清除Aβ斑块，还可能通过调节星形胶质细胞的功能，改善神经元的微环境，从而实现更全面的神经保护。

在实际应用方面，haFGF14–154可能成为一种新型的AD治疗药物。其通过激活星形胶质细胞的神经保护功能，不仅能够直接清除Aβ斑块，还能够通过改善神经元的微环境，促进神经元的生长和存活。这种双重作用机制可能使haFGF14–154在AD治疗中具有更广泛的适用性和更好的疗效。然而，研究团队也指出，目前的研究仍处于基础阶段，需要进一步的临床试验来验证其在人类AD患者中的安全性和有效性。

综上所述，这项研究通过系统地分析haFGF14–154对星形胶质细胞和神经元的相互作用，揭示了其在AD治疗中的潜在作用。研究结果表明，星形胶质细胞在haFGF14–154的神经保护机制中起着关键作用，而这一作用主要通过改变星形胶质细胞的表型和激活特定的信号通路来实现。这些发现不仅为AD的治疗提供了新的思路，也为理解星形胶质细胞在神经保护中的作用提供了重要的理论支持。未来的研究可以进一步探索haFGF14–154在AD治疗中的具体应用，并评估其在临床实践中的可行性。