综述：厘清癌症与阿尔茨海默病或帕金森病之间的反向关系：一项关于孟德尔随机化研究的系统评价

《Neurobiology of Disease》：Disentangling the inverse relationship between cancer and Alzheimer's or Parkinson's disease: A systematic review on Mendelian randomization studies

　　阿尔茨海默病与帕金森病与癌症的关联性经孟德尔随机化研究显示，阿尔茨海默病与乳腺癌（尤其是ER+亚型）、结直肠癌等呈显著负相关，帕金森病与癌症的因果关系不明确。研究采用PRISMA框架系统评估12项MR研究，发现乳腺癌和结直肠癌通过p53、Wnt信号通路等分子机制影响AD风险，并讨论了药物重定位潜力及研究局限性。

　　### 研究背景与目的

阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是老年人中常见的临床综合征，具有较高的发病率和死亡率。这些疾病与癌症之间存在复杂的关联，尤其是在生物学机制和环境因素方面。尽管有大量研究指出，癌症与神经退行性疾病之间存在反向关系，即癌症患者患AD和PD的风险较低，但这些结果并不完全一致。这主要是因为观察性研究可能受到多种偏倚的影响，例如生存偏倚和反向因果偏倚。为了解这些疾病之间的因果关系，研究团队进行了系统回顾，重点分析了基于孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法的文献。MR是一种利用遗传变异作为工具变量，以评估暴露与结果之间的因果关系的统计方法。通过这种方法，研究者能够更准确地探讨癌症与AD或PD之间的因果联系，而不仅仅是相关性。

### 研究方法

本研究采用系统回顾的方法，筛选了截至2024年8月发表的MR相关文献。文献检索使用了PubMed、Embase和Web of Science三个数据库，通过使用与“阿尔茨海默病”、“帕金森病”、“癌症”和“孟德尔随机化”相关的关键词，结合PRISMA框架，确保研究的全面性和科学性。最终纳入12项研究，涵盖了超过10,000名参与者的数据，并探讨了20多种癌症类型与AD或PD风险之间的关系。这些研究中，7项专注于AD，3项聚焦于PD，2项则同时分析了AD和PD。为了确保数据的可靠性，所有研究均采用双盲筛选方法，由两位研究人员独立进行，并在出现分歧时由第三位研究人员协助解决。

### 研究结果

在纳入的12项研究中，有9项涉及AD与癌症之间的关系，其中7项研究发现了AD与某些癌症之间的反向关联。特别是乳腺癌，多项研究均显示AD可能降低乳腺癌的风险，尤其是雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌。这种反向关联在使用逆方差加权（IVW）方法时表现得尤为明显，其比值比（OR）小于1，表明AD可能对乳腺癌具有保护作用。此外，结直肠癌、子宫内膜癌、口腔癌、肺癌和前列腺癌等癌症类型也显示出与AD之间的反向关联，但这些结果在不同的研究中可能存在一定的不一致性。在PD与癌症之间的关系方面，研究结果较为模糊，只有少数研究发现PD与某些癌症之间存在显著的因果关系，而其他研究则未能证实这种联系。

### 研究结论

研究结果显示，AD与乳腺癌之间存在显著的反向关联，这可能与激素信号通路有关。尽管研究方法和GWAS数据集存在差异，但一致的保护趋势表明AD可能对某些癌症具有一定的保护作用。然而，由于研究的局限性，目前尚不能完全确认这种因果关系。因此，进一步的研究仍然是必要的，以验证AD与不同癌症之间的具体因果机制。同时，PD与癌症之间的关系尚未明确，需要更多的研究来探索可能的生物机制和环境因素。

### 生物学机制分析

AD和PD的发病机制与癌症有所不同。AD和PD主要由蛋白质异常聚集引起，如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白的沉积，这些过程导致炎症、神经元应激、突触消除和细胞死亡。相比之下，癌症则与细胞增殖异常、细胞凋亡受阻、DNA修复缺陷以及血管生成等过程相关。然而，尽管这些疾病的发病机制存在差异，它们在某些方面也共享相同的生物学路径。例如，p53蛋白在癌症中作为抑癌基因，其功能受损会导致细胞存活，而p53在AD中则可能通过促进细胞衰老和炎症反应来加剧病情。此外，微管相关蛋白如PIN1在AD中被下调，可能促进tau蛋白病理和神经退行性变化，而在癌症中则可能通过上调促进肿瘤形成。

### 遗传学视角

在AD和PD的遗传学研究中，发现了一些关键基因，如TP53、RB1和PTEN，这些基因在癌症和神经退行性疾病中均发挥重要作用。TP53基因的突变会导致细胞凋亡受阻，促进癌症发展，而在AD中，TP53的过度激活可能通过影响细胞衰老和炎症反应来加剧疾病进程。RB1和PTEN基因的失活也与癌症的发生有关，但它们在神经退行性疾病中的作用更为复杂，可能涉及神经元健康和功能的平衡。此外，APP基因在AD中与β-淀粉样蛋白的产生密切相关，而APP在某些癌症（如胶质瘤）中也表现出异常表达，这提示了AD和癌症之间可能存在共同的病理机制。

### 风险因素与环境影响

癌症和神经退行性疾病共享多种风险因素，包括年龄、生活方式、环境暴露、医疗状况和社会因素。年龄是最重要的共同风险因素，随着年龄增长，这两种疾病的发生率均显著上升。此外，吸烟、酒精摄入、不良饮食习惯和缺乏体育锻炼等生活方式因素，可能通过促进慢性炎症、氧化应激、血管功能障碍和代谢紊乱，增加患AD和PD的风险。然而，吸烟与这两种疾病的关系较为复杂，一方面可能增加某些癌症的风险，另一方面却与PD的风险降低相关。因此，进一步研究吸烟与AD和PD之间的具体作用机制至关重要。

### 治疗与药物再利用

研究还探讨了癌症治疗对AD和PD的潜在影响，以及AD和PD治疗对癌症的可能作用。例如，某些化疗药物如regorafenib可能通过减少神经炎症和β-淀粉样蛋白积累，降低AD的风险。同样，激素调节疗法在乳腺癌治疗中可能通过增强雌激素信号，降低AD的风险。然而，这些药物的治疗效果可能受到年龄和种族因素的影响，例如早期激素治疗可能对AD有保护作用，而晚期使用则可能增加风险。此外，某些药物如阿司匹林、二甲双胍和褪黑素在癌症治疗中可能表现出神经保护作用，包括改善认知功能和减少化疗引起的神经病变。然而，这些药物在AD治疗中的应用仍需更多的临床试验支持。

### 存在的局限性

尽管MR方法在评估因果关系方面具有优势，但其研究结果仍存在一定的局限性。例如，部分研究可能受到样本重叠的影响，这可能影响因果估计的准确性。此外，许多研究未充分考虑生存偏倚和竞争风险，这在年龄相关疾病中尤为重要。同时，某些研究可能存在检测偏倚，如乳腺癌筛查在老年或认知障碍患者中可能减少，从而影响AD与乳腺癌之间的反向关联。此外，GWAS数据集的种族和性别多样性不足，可能限制MR研究的普适性。

### 未来研究方向

未来的研究应进一步探索AD和PD与癌症之间的具体因果机制，特别是针对某些特定癌症类型。这可能包括使用更精确的MR方法，如colocalization，以评估同一基因位点是否影响暴露和结果。此外，结合生物信息学和功能基因组学的方法，可以帮助识别与AD和PD相关的特定基因和通路。同时，扩大GWAS数据集的种族和性别多样性，以及结合纵向队列研究，将有助于更全面地理解这些疾病之间的关系，并为个性化治疗和生存策略提供科学依据。

### 研究贡献

本研究的贡献在于系统回顾了AD和PD与癌症之间的因果关系，并提供了基于MR方法的综合分析。通过纳入多个研究，研究团队揭示了AD与某些癌症之间的反向关联，特别是乳腺癌，这为未来的治疗策略提供了新的视角。此外，研究还指出了PD与癌症之间关系的不明确性，强调了需要进一步研究以确定其具体机制。这些发现不仅有助于理解AD和PD的生物学基础，还可能为癌症患者提供更全面的神经退行性疾病风险评估和干预策略。

### 研究人员贡献

本研究由多个研究人员共同完成，每位研究人员在不同的方面做出了贡献。Khine Zin Aung负责撰写、编辑、可视化、验证、软件、资源、项目管理、方法论、调查和资金获取；Su Su Zin负责数据校正和数据管理；Xian Wu和Zin War Myint参与了撰写和编辑；Shama Karanth、Steven Estus、Christopher M. Norris、Peter T. Nelson、David W. Fardo、Erin L. Abner和Yuriko Katsumata均参与了撰写、编辑和数据校正。这些贡献确保了研究的全面性和科学性，为理解AD和PD与癌症之间的关系提供了坚实的基础。

### 研究资金

本研究得到了美国肯塔基大学阿尔茨海默病研究中心（UK-ADRC）开发项目计划的支持，以及Levis D. and Margot D. McCullers基金，该基金专门用于阿尔茨海默病及相关痴呆症的研究与教育。这些资金支持确保了研究的顺利进行，并为未来的深入研究提供了资源保障。

### 研究意义

本研究的意义在于揭示了AD和PD与癌症之间的复杂关系，特别是AD与某些癌症之间的反向关联。这些发现不仅有助于理解这些疾病之间的生物学机制，还可能为未来的治疗策略提供新的思路。例如，通过药物再利用，某些癌症治疗药物可能对AD具有保护作用，这为个性化医疗和疾病管理提供了新的可能性。同时，研究也强调了PD与癌症之间关系的不明确性，提示需要更多的研究来探索其潜在的生物学基础。此外，研究还指出了当前MR方法的局限性，并提出了未来研究的方向，如扩大样本量、提高数据多样性以及采用更先进的分析技术，以更准确地评估这些疾病之间的因果关系。