艾司氯胺酮通过抑制神经炎症和异常的髓鞘形成来缓解创伤后应激障碍

《Neurochemistry International》：Esketamine attenuates post-traumatic stress disorder via suppressing neuroinflammation and abnormal myelination

　　PTSD小鼠模型显示单次亚麻醉剂量esketamine通过抑制mPFC神经炎症和异常髓鞘化改善创伤后恐惧记忆及焦虑抑郁样行为，RNA测序和qPCR验证其调控炎症因子及髓鞘蛋白表达。

　　PTSD，即创伤后应激障碍，是一种由创伤性事件引发的慢性心理疾病。它不仅影响个体的情绪和认知功能，还可能导致长期的心理和生理问题。近年来，随着对神经生物学机制研究的深入，科学家们发现PTSD的形成与多种复杂的神经过程密切相关，其中包括神经炎症和髓鞘异常等。这些发现为开发新的治疗策略提供了理论依据，同时也引发了对现有药物在PTSD治疗中的作用机制的重新审视。

研究者们采用小鼠模型来模拟PTSD的病理过程，通过电击足部等方法诱导应激反应，并观察小鼠在不同时间点的行为变化。这种方法有助于理解PTSD的神经机制，并评估潜在的治疗手段。在实验过程中，研究人员发现，即使在低剂量下，esketamine（右旋酮胺）也能显著减轻由电击足部引发的PTSD样症状。这表明esketamine可能具有一定的神经调节作用，能够在不引起麻醉效应的情况下对PTSD产生积极影响。

进一步的实验分析显示，esketamine的治疗效果与神经炎症的抑制密切相关。在经历电击足部的小鼠中，研究人员观察到小鼠的中脑前额叶皮层（mPFC）中存在大量表达离子化钙结合适配分子1（Iba1）的微胶质细胞，这些细胞是神经系统中的免疫细胞，其数量的增加通常与炎症反应相关。此外，研究还发现促炎性细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达水平显著升高，这些细胞因子的异常释放被认为是神经炎症的重要标志。而esketamine的治疗则有效降低了这些炎症因子的表达，从而缓解了由创伤性事件引发的神经炎症反应。

除了神经炎症，研究还发现电击足部导致小鼠中脑前额叶皮层中髓鞘相关蛋白的表达显著增加，包括髓鞘碱性蛋白（MBP）、髓鞘相关糖蛋白（MAG）、少突胶质细胞转录因子2（Olig2）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）。这些蛋白的异常表达提示了髓鞘形成过程的改变，可能与PTSD的发展有关。髓鞘是神经元轴突外层的脂质结构，对神经信号的传导至关重要。髓鞘的异常可能会影响神经网络的稳定性，进而导致情绪和认知功能的紊乱。值得注意的是，esketamine的治疗不仅抑制了神经炎症，还恢复了这些髓鞘相关蛋白的正常表达水平，从而改善了PTSD样症状。

研究者们通过一系列实验，验证了esketamine在减轻PTSD样症状方面的潜力。他们发现，esketamine的治疗显著降低了小鼠在恐惧记忆测试中的冻结行为，这是一种衡量恐惧反应的重要指标。同时，小鼠在开放场测试和高架十字迷宫测试中表现出的焦虑样和抑郁样行为也有所改善。这些结果表明，esketamine不仅能够抑制神经炎症，还能够调节髓鞘的形成过程，从而对PTSD的病理机制产生双重影响。

此外，研究还探讨了esketamine对短期和长期恐惧记忆的影响。结果显示，esketamine能够有效减弱短期恐惧记忆，但对长期恐惧记忆的影响较小。这表明esketamine可能在调节记忆巩固和再巩固的过程中发挥重要作用，从而减少创伤性记忆的重复激活。这种特性对于PTSD的治疗具有重要意义，因为PTSD的一个核心特征就是创伤性记忆的反复出现和强化。

在临床实践中，PTSD的治疗通常依赖于药物和心理干预。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了两种药物用于PTSD的治疗，即帕罗西汀（paroxetine）和舍曲林（sertraline）。尽管这些药物在一定程度上能够缓解PTSD的症状，但它们的效果往往有限，且存在一定的副作用。因此，寻找新的治疗药物和策略成为当前研究的重点。

esketamine作为一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，最初被用于麻醉和镇痛领域。然而，近年来的研究发现，esketamine在治疗难治性抑郁症方面表现出显著的疗效。这使得科学家们开始关注esketamine在PTSD治疗中的潜在作用。研究结果表明，esketamine在抑制神经炎症和恢复髓鞘功能方面具有双重作用，这可能与其独特的药理特性有关。

从神经生物学的角度来看，PTSD的发展涉及多个脑区的相互作用。前额叶皮层、海马体、杏仁核等脑区的功能异常被认为是PTSD的重要病理特征。其中，前额叶皮层在情绪调节和记忆处理中起着关键作用，而神经炎症和髓鞘异常可能会影响这些脑区的正常功能。因此，针对这些病理机制的干预可能为PTSD的治疗提供新的思路。

研究中还提到，esketamine的治疗效果与剂量密切相关。实验中使用的esketamine剂量为30 mg/kg，这一剂量低于麻醉剂量，因此不会引起明显的麻醉效应。这种低剂量的使用方式不仅提高了药物的安全性，还可能减少副作用的发生。同时，esketamine的快速起效特性也为其在临床中的应用提供了可能性。

综上所述，这项研究揭示了esketamine在减轻PTSD样症状方面的双重作用机制，即通过抑制神经炎症和恢复髓鞘功能，从而改善由创伤性事件引发的心理和生理症状。这些发现不仅为PTSD的治疗提供了新的药物选择，还进一步加深了对PTSD神经机制的理解。未来的研究可以进一步探索esketamine在不同剂量和给药时间下的具体作用，以及其在人类PTSD治疗中的应用前景。此外，研究还可以结合其他治疗方法，如心理干预和神经调控技术，以期找到更有效的综合治疗方案。