综述：靶向突触的环状RNA的作用：潜在机制和生物标志物的综述

《NeuroMarkers》：Roles of circular RNAs targeted to synapses: Narrative review of potential mechanisms and biomarkers

　　环形RNA在脑组织中的分布及其在神经发育、突触功能和疾病中的作用。摘要：

　　在当今生命科学研究的前沿领域，非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA）的发现和研究正在不断拓展我们对基因表达调控和疾病机制的理解。其中，环状RNA（circular RNA, circRNA）作为一种特殊的非编码RNA类型，因其独特的结构和功能特性而受到广泛关注。circRNA由RNA聚合酶II在mRNA前体的剪接过程中通过非经典的反向剪接形成，其结构为闭合的环形分子，缺乏传统的5′-帽结构和3′-多聚腺苷酸尾巴。这种结构使其相较于线性RNA具有更高的稳定性，从而在多种生物过程中展现出重要的调控作用。近年来，随着研究的深入，circRNA在神经系统中的分布和功能逐渐被揭示，特别是在脑组织中的表达模式及其在神经退行性疾病和神经精神疾病中的潜在作用。

脑组织是circRNA表达最为丰富的区域之一，尤其在胎儿脑中，circRNA的表达水平显著高于成年脑组织。这种发育阶段特异性表达提示circRNA可能在神经系统的发育和功能调控中扮演关键角色。研究显示，circRNA的表达具有组织和细胞类型特异性，这不仅表明其在不同脑区的功能差异，也暗示了其作为疾病生物标志物的潜力。在脑细胞中，circRNA的表达主要集中在突触区域，这与它们在突触发育、突触功能以及记忆和认知过程中的作用密切相关。此外，circRNA还参与了多种神经退行性疾病的病理机制，例如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）以及脑卒中等。这些发现不仅加深了我们对circRNA生物学功能的认识，也为开发新的诊断和治疗策略提供了理论依据。

circRNA在突触功能中的作用尤为突出。突触是神经元之间传递信息的关键结构，其正常发育和功能维持对神经系统的整体运作至关重要。一些研究表明，circRNA可以通过多种机制影响突触的形成和功能。例如，circHomer1a这一来源于Homer蛋白同源1基因（HOMER1）的circRNA，在额叶皮层中表达丰富，且在精神分裂症和双相情感障碍患者的额叶皮层中显著减少。这种表达变化与疾病的临床表现和发病年龄相关，表明circRNA可能在神经系统疾病的发病机制中发挥重要作用。此外，circRNA还能通过调节microRNA（miRNA）的活性来影响基因表达。例如，circRNA Cdr1as通过结合miR-7和miR-671，能够抑制这些miRNA的活性，从而调控相关基因的表达，影响突触传递和神经元功能。

在记忆和认知功能方面，circRNA同样展现出重要影响。研究表明，circRNA在海马体中的表达量远高于前额叶皮层，而海马体是负责将短期记忆转化为长期记忆的关键脑区。这一现象可能解释了为什么circRNA在该区域的表达更为显著。同时，一些circRNA的表达模式与年龄相关，随着年龄增长，其在神经组织中的积累可能与神经退行性疾病的进展有关。例如，在阿尔茨海默病中，circRNA HDAC9的表达水平在患者的血清中显著降低，这可能为疾病的早期诊断和治疗提供了新的思路。此外，circRNA还可以通过调控tau蛋白的表达和聚集来影响AD的病理进程。tau蛋白的异常聚集是AD的重要特征之一，而某些circRNA的表达变化可能与这一过程直接相关，进一步凸显了其在疾病研究中的价值。

circRNA的稳定性使其成为一种理想的生物标志物候选。与线性RNA相比，circRNA更不容易被RNA外切酶降解，因此在体液（如血液、脑脊液）中具有更长的半衰期和更高的检测灵敏度。这一特性使其在临床诊断中具有重要应用前景。例如，在急性脑缺血患者中，研究人员发现有三种circRNA的表达水平显著升高，这些circRNA可能成为诊断脑卒中和预测疾病预后的生物标志物。同样，在阿尔茨海默病患者中，一些circRNA的表达变化可以早在症状出现之前就被检测到，为疾病的早期干预提供了可能。此外，circRNA在帕金森病中的表达也与疾病的严重程度相关，某些circRNA的异常表达可能提示疾病的早期阶段或病情进展。

尽管circRNA在神经系统中的作用已被广泛研究，但目前仍存在一些局限性。首先，大多数关于circRNA的研究仍基于动物模型，这些模型虽然能够提供一定的机制见解，但其与人类生理和病理过程的关联仍需进一步验证。其次，circRNA的功能研究仍处于初步阶段，许多circRNA的具体作用机制尚未明确。此外，circRNA在不同组织和细胞类型中的表达模式差异较大，这使得其作为通用生物标志物的应用面临挑战。因此，未来的研究需要更加关注人类样本的分析，结合大规模临床数据和深入的分子机制研究，以更全面地揭示circRNA在神经系统疾病中的作用。

综上所述，circRNA作为一种新型的非编码RNA，其在神经系统中的表达和功能具有高度的特异性，可能在突触发育、突触功能、记忆和认知能力以及神经退行性疾病的病理机制中发挥关键作用。同时，由于其稳定性高、检测灵敏度强，circRNA在神经系统疾病的诊断和治疗中展现出巨大的潜力。然而，要实现其在临床中的广泛应用，还需要进一步的实验验证和机制探索。未来的研究应更加注重跨学科合作，结合基因组学、蛋白质组学和临床医学，推动circRNA在神经科学和精准医学领域的深入发展。