职业性铝暴露与认知功能之间的关系中，tau蛋白磷酸化位点的调节作用

《NeuroToxicology》：A moderated mediation of tau phosphorylated sites in the association between occupational aluminum exposure and cognitive function

　　本研究探讨职业性铝暴露与血浆磷酸化tau蛋白（P-tau181、P-tau231）及认知功能（MMSE、DSP等）的关联，发现铝暴露浓度升高与认知功能下降及P-tau水平升高显著相关，其中P-tau231的中介效应更显著，且tau合成相关调控因子（如PP2A）在调节中起主要作用。

　　

马玉军|冯广森|郭世辉|宋静|王琳萍|张慧芳|尹金珠|卢晓婷

中国山西省太原市山西医科大学公共卫生学院职业健康系，教育部重点实验室（煤炭环境致病性与预防实验室），邮编030001

摘要

本研究旨在阐明职业性铝暴露、血浆磷酸化tau蛋白（P-tau）与认知功能之间的关联，特别关注参与tau蛋白合成和降解的关键因素的调节作用。共有208名铝厂工人参与了研究，对其血浆铝浓度、认知表现、磷酸化tau蛋白（P-tau181和P-tau231）水平以及与tau蛋白合成和降解途径相关的生物标志物进行了评估。血浆铝浓度升高与认知评估得分呈负相关，包括MMSE、DSP、DSR、DS、FOM和CDT得分，而与STRA和STRF得分呈正相关。较高的血浆铝浓度还与P-tau181和P-tau231水平的升高显著相关。P-tau181和P-tau231浓度与MMSE、DSP、DSR、DS和FOM得分呈负相关，与STRA、STRF和CDT得分呈正相关。中介分析显示，P-tau181和P-tau231分别介导了铝暴露与MMSE得分之间16.6%和35.9%的关联，其中P-tau231的中介作用更强。调节tau蛋白合成的因素对这种中介作用的影响比参与降解的因素更为显著（Δ^{R^2}(PP2A, CDK5)=0.016；Δ^{R^2}(CHIP, Ub)=0；Δ^{R^2}(PP2A, CDK5)=0.027；Δ^{R^2}(PP2A)=0.021；Δ^{R^2}(CDK5)=0.006；Δ^{R^2}(PP2A)=0.016；Δ^{R^2}(CDK5)=0.008）。这些结果在统计上支持P-tau231和PP2A是铝相关认知障碍早期干预和生物监测的关键靶点的假设，为职业健康风险管理和保护提供了新的方向。

引言

铝（Al）是一种广泛使用的轻质金属，在全球金属使用量中排名第二，广泛应用于各个工业领域（Niu, 2018）。由于其在制造和加工行业的广泛应用，职业性接触铝的工人数量正在快速增长（Vlasak等，2024）。在职业环境中，铝暴露主要通过吸入超细颗粒物发生。

研究对象

所有研究对象均来自中国北部的一家铝厂。所有参与者在入组时至少工作了5年。本研究共招募了236名20岁以上的工人，他们均来自铝电解车间和热电部门。所有工人在工作时都佩戴了相同的防护装备，包括护目镜、防护手套和橡胶鞋。他们完成了体检和认知测试。

受试者的人口统计信息

根据血浆铝浓度四分位数，所有参与者被分为Q1组（<68.33 μg/L）、Q2组（68.33-182.81 μg/L）、Q3组（182.81-219.68 μg/L）和Q4组（>219.68 μg/L）。研究参与者的基线特征总结在表1中。在工作经验年限、教育水平以及吸烟和饮酒习惯方面，各组之间没有显著差异（P>0.05）。

表2描述了参与者的详细信息。

讨论

先前的研究一致表明，磷酸化tau蛋白是认知障碍的关键生物标志物，这体现在其与认知表现的负相关关系上。脑脊液（CSF）中过度磷酸化的tau蛋白与神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的相关性得到了充分支持。然而，脑脊液采集的侵入性以及大规模或职业环境中脑组织取样的不实用性限制了相关研究的发展。

结论

本研究结果表明，血浆P-tau水平与职业性暴露人群中铝暴露与认知表现之间的关联存在统计学上的相关性。具体而言，P-tau181和P-tau231均表现出导致MMSE得分降低的模式，其中P-tau231的关联作用更为显著。在纳入tau蛋白调节因素的扩展模型中，与合成相关的调节因子对这种关联的调节作用更为显著。

作者贡献声明

冯广森：项目管理工作。 郭世辉：数据整理。 马玉军：初稿撰写、可视化处理、方法学设计、数据分析、概念构建。 卢晓婷：修订与编辑、资金筹措。 宋静：修订与编辑、项目管理工作。 王琳萍：修订与编辑、数据整理。 张慧芳：修订与编辑。 尹金珠：修订与编辑、资金筹措。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本研究得到了山西省高等教育“百千万工程”科技指导项目（BYBLD001）、山西省自然科学基金（20210302122426, 202303021211255）、山西省留学奖学金委员会（2021–084）以及山西省卫生健康委员会神经系统疾病预防与治疗重点实验室（2020SY20）的支持。

作者声明

作者声明没有实际或潜在的利益冲突。