丁酸盐会改变患有与染色质失调相关的神经发育障碍的儿童的外周单核细胞中的表观遗传和免疫途径

《Neurotherapeutics》：Butyrate modifies epigenetic and immune pathways in peripheral mononuclear cells from children with neurodevelopmental disorders associated with chromatin dysregulation

　　该研究通过RNA测序和单细胞RNA测序，比较了四类神经发育障碍（KMT2D、CHD7、MECP2及非单基因）患者与健康对照组的基因表达，发现均存在核糖体和免疫通路异常。经5mM但丁酸体外处理后，患者免疫通路异常显著纠正，核糖体相关通路表达回升，且健康对照组也呈现类似变化，提示但丁酸可能通过调节表观遗传和免疫通路发挥治疗潜力。

　　本研究探讨了与染色质相关的基因中的致病性DNA变异在神经发育障碍（NDDs）中的作用，以及短链脂肪酸丁酸盐（butyrate）作为潜在治疗手段的可能。神经发育障碍是一类影响大脑发育和功能的疾病，包括自闭症谱系障碍（ASD）、智力障碍（ID）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）等。这类疾病的发生通常与遗传和环境因素的相互作用有关，而染色质调控作为表观遗传机制的一部分，被认为在多种NDDs的发病机制中起着关键作用。

在研究中，研究人员分析了四种具有染色质相关基因致病性变异的NDDs类型，包括Kabuki综合征（由KMT2D基因突变引起）、CHARGE综合征（由CHD7基因突变引起）、Rett综合征（由MECP2基因突变引起）以及无明确单基因诊断的NDDs。通过全血的批量RNA测序（bulk RNA-seq）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，研究团队对比了这些患者的外周免疫细胞与健康对照组在基因表达上的差异，并进一步分析了丁酸盐治疗对这些细胞的影响。

研究结果显示，在所有四种NDDs组中，与健康对照相比，存在明显的基因调控异常。具体表现为，与核糖体和免疫相关通路相关的基因表达发生了显著变化。核糖体是细胞内蛋白质合成的关键结构，其功能异常可能影响神经元的生长和突触功能，进而导致神经发育问题。免疫通路的异常则可能引发免疫系统的失调，表现为免疫反应增强或抑制，这在某些NDDs患者中已被观察到。

丁酸盐作为一种短链脂肪酸，具有抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和抗炎作用。通过实验，研究人员发现丁酸盐能够显著逆转NDDs患者的基因表达异常，特别是在核糖体和免疫相关通路中。例如，在Kabuki综合征患者的外周血单核细胞（PBMCs）中，丁酸盐治疗后核糖体相关基因的表达水平上升，而免疫相关基因的表达则下降。类似的效果也出现在CHARGE综合征和非单基因NDDs患者中。这些结果表明，丁酸盐可能通过调控表观遗传机制和免疫功能，改善NDDs患者的基因表达模式，从而具有潜在的治疗价值。

进一步的分析显示，丁酸盐不仅影响了NDDs患者的基因表达，还在健康对照组中也表现出类似的调控效果。这说明丁酸盐可能对多种类型的NDDs具有普遍的治疗潜力，而不仅仅是针对那些有明确染色质相关基因突变的患者。研究团队还探讨了丁酸盐对整个细胞系统的影响，发现其能够促进核糖体和翻译相关通路的激活，同时抑制表观遗传和免疫相关通路的活动。这种广泛的调控作用可能有助于恢复细胞的正常功能，从而改善NDDs相关的症状。

值得注意的是，虽然Kabuki综合征、CHARGE综合征和Rett综合征在临床表现上有所不同，但它们在基因表达模式上表现出相似性。例如，KMT2D和CHD7基因都与转录调控机制有关，而MECP2基因则在调控基因表达方面具有双重作用。这可能解释了为什么这些不同类型的NDDs在基因表达模式上存在重叠。此外，非单基因NDDs患者的基因表达异常也与这些疾病类型相似，这提示我们，染色质调控的异常可能是一个普遍的特征，而不仅仅是特定基因突变的结果。

尽管研究中使用的是外周免疫细胞而非脑组织，但考虑到染色质在大多数细胞类型中的普遍存在，这种样本选择仍然具有重要的临床意义。通过分析这些细胞，研究人员能够识别出与NDDs相关的共同基因表达特征，并评估丁酸盐的治疗效果。然而，研究也存在一定的局限性，例如样本量较小（如CHD7组仅有两名患者），这可能影响结果的普遍适用性。此外，研究主要集中在核糖体和免疫相关通路，而未深入探讨其他可能的表观遗传机制，如ATAC测序、组蛋白修饰分析或DNA甲基化水平的变化。

研究团队认为，丁酸盐可能是一种具有广泛治疗潜力的分子，其作用机制涉及对表观遗传和免疫功能的调控。然而，丁酸盐的临床应用仍需进一步验证。目前，丁酸盐的补充方式包括口服、静脉注射或局部应用，但其生物利用度较低，需要频繁给药。因此，研究还探讨了其他丁酸盐衍生物的开发，如酯化或淀粉偶联形式，以提高其在体内的稳定性与效果。这些新型化合物可能为NDDs的治疗提供更可行的方案。

综上所述，这项研究揭示了NDDs患者在基因表达上的共同特征，并展示了丁酸盐在调节这些异常中的潜力。尽管仍需更多的临床试验和动物模型研究来验证其疗效，但这些发现为未来探索NDDs的治疗策略提供了重要的理论依据和实验基础。通过深入理解染色质调控与免疫功能之间的相互作用，我们可能能够开发出更有效的干预手段，以改善NDDs患者的症状和生活质量。