基于DTI-ALPS和孟德尔随机化研究揭示双相情感障碍中沿血管周围间隙扩散减低及其与神经炎症的关联

《Translational Psychiatry》：Decreased diffusivity along the perivascular spaces in bipolar disorder: an MRI-based cross-sectional and Mendelian randomization study

　　本研究针对双相情感障碍（BD）病理生理机制不清的难题，研究人员围绕脑类淋巴系统功能这一新兴主题，利用DTI-ALPS（沿血管周围空间的扩散张量成像）指标，结合横断面MRI与孟德尔随机化（MR）分析，发现首发未用药BD患者存在DTI-ALPS减低，该指标与功能残疾和执行功能受损相关，且MR分析支持DTI-ALPS减低对BD风险的因果效应。研究进一步揭示DTI-ALPS减低与脑内自由水（FW）积累及白质微结构损伤有关，其中FW在DTI-ALPS与执行功能关系间起中介作用。该研究为BD中类淋巴功能障碍与神经炎症的相互作用提供了早期证据，发表于《Translational Psychiatry》，对理解BD早期病理机制及寻找新治疗靶点具有重要意义。

　　

大脑，这个人体最精密的器官，如何保持内部环境的清洁与稳定，一直是个迷人的科学问题。近年来，科学家们发现大脑拥有自己独特的“清洁工”——类淋巴系统（Glymphatic System）。这个系统像一套隐形的管道，负责清除大脑在代谢过程中产生的“垃圾”，比如异常沉积的蛋白和炎症因子。当这套清洁系统效率下降时，有害物质可能堆积，从而引发或加剧神经系统疾病。那么，在复杂的精神疾病，如双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）中，类淋巴系统的功能状态如何？它是否参与了疾病的早期发生和发展？这些问题成为研究者们关注的焦点。

双相情感障碍是一种以情绪在抑郁和躁狂两极间摇摆为特征的重性精神疾病，其确切的病理生理机制至今仍未完全阐明。既往的尸检研究提示，大脑中的神经炎症水平升高可能是BD的潜在机制之一。考虑到炎症因子和代谢废物的毒性，一个高效的大脑废物清除系统对于防止疾病进展和相关的功能损害显得至关重要。类淋巴系统功能障碍是否会导致炎症因子在BD患者脑中积聚，进而造成脑损伤和临床症状，是一个有待验证的重要科学假设。

随着磁共振成像（MRI）技术的进步，沿血管周围空间的扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging along the Perivascular Spaces, DTI-ALPS）指数作为一种评估脑类淋巴功能的潜在无创影像学生物标志物应运而生。它通过测量脑室旁深部髓静脉周围血管间隙的水分子扩散能力，来间接反映类淋巴系统中脑脊液（CSF）流出通道的清除能力。尽管尚未得到正式验证，但DTI-ALPS已显示出与通过有创方法测量的类淋巴清除率显著相关。此前研究报道，在抑郁症、精神分裂症、自闭症等精神障碍中存在DTI-ALPS的减低，并与认知功能下降有关。然而，DTI-ALPS在BD，特别是在疾病早期阶段的变化，证据仍然匮乏。

此外，横断面观察性研究难以确定因果关系。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析利用全基因组关联研究（GWAS）数据，以基因变异作为工具变量，能够为暴露因素（如DTI-ALPS）与结局（如BD）之间的因果关系提供更强有力的证据。

除了类淋巴功能，扩散MRI衍生的自由水（Free Water, FW）指标可以量化细胞外水分数。在BD和精神分裂症中，多个研究报告了白质和灰质中FW的增加，并且这种增加与外周炎症标志物相关。因此，FW被视为精神疾病中神经炎症的一个有前景的标记物，尽管其升高也可能反映其他病理过程，如血管源性水肿或轴索丢失。

目前，尚无研究在早期BD患者中评估基于DTI-ALPS的脑类淋巴功能，且该指标与FW、脑结构改变及临床特征之间的关系尚不明确。

为此，陈卓辉、滕子薇等研究人员在《Translational Psychiatry》上发表了他们的最新研究。该研究旨在：（1）调查首发、未用药BD患者的DTI-ALPS指数，探讨类淋巴功能障碍；（2）利用双向MR分析DTI-ALPS与BD之间的因果关系；（3）评估DTI-ALPS指数与脑内FW、脑结构变化（皮质厚度、白质微结构完整性）及临床特征的关系。

为开展研究，作者团队招募了108名首发、未用药的BD患者和54名健康对照（HCs）。所有参与者接受了全面的临床评估（包括抑郁和躁狂评分、功能残疾量表和神经认知测验）和多模态MRI扫描。关键的影像学技术方法包括：1. 利用扩散张量成像数据计算DTI-ALPS指数，作为类淋巴功能的代理指标；2. 采用双室模型从扩散数据中拟合得到自由水（FW）图像以及FW校正后的平均扩散率（MD-t）和各向异性分数（FA-t），分别作为神经炎症和白质微结构的潜在生物标志物；3. 基于T1加权像进行基于表面的形态计量学分析，获取皮质厚度；4. 采用基于纤维束的空间统计方法分析白质骨架上的FW、FA-t和MD-t。此外，研究还利用来自英国生物样本库脑影像队列的GWAS摘要统计数据进行了双向双样本孟德尔随机化分析，以探究DTI-ALPS与BD风险之间的因果关系。

DTI-ALPS在首发未用药BD患者中显著受损

研究结果显示，在调整了年龄和性别后，BD患者的DTI-ALPS指数显著低于健康对照组。亚组分析发现，混合相BD患者与健康对照组的差异仍然显著，而抑郁相和躁狂相患者与对照组的差异未达到显著性水平。在BD患者组内，较低的DTI-ALPS值与较高的杨氏躁狂评定量表（YMRS）评分显著相关，提示类淋巴功能受损程度与疾病严重程度（尤其是躁狂症状）有关。

双向MR证实DTI-ALPS减低对BD风险的因果效应

孟德尔随机化分析为因果关系提供了关键证据。正向MR分析（以DTI-ALPS为暴露，BD为结局）显示，DTI-ALPS指数降低会显著增加BD的发病风险。多种补充分析方法（如加权中位数法、RAPS、PRESSO）均得出一致的效应估计，支持结果的稳健性。留一法分析和漏斗图对称性表明结果不受单个单核苷酸多态性（SNP）驱动且无明显偏倚。反向MR分析（以BD为暴露，DTI-ALPS为结局）则未发现BD对DTI-ALPS有因果效应。这表明DTI-ALPS减低可能是BD的一个原因性风险因素，而非疾病导致的结果。

低DTI-ALPS指数与局部FW积累和白质微结构损伤相关

为了解DTI-ALPS指数变化的脑内后果，研究者分析了其与脑结构指标的关系。基于纤维束的空间统计分析显示，在BD患者中，较低的DTI-ALPS值与特定白质区域内较高的FW值相关，这些区域包括小钳（forceps minor）、右下额枕束、左下纵束、右钩束和双侧前丘脑辐射。同时，较低的DTI-ALPS值还与较小的区域内（主要集中在小钳）较低的FA-t值相关。然而，基于表面的顶点分析未发现DTI-ALPS与皮质厚度或皮质FW值存在显著关联。

DTI-ALPS与认知功能和社会角色残疾的关联及中介效应

临床相关性分析发现，较高的DTI-ALPS指数与较好的执行功能（斯楚普色词测验得分较高）相关。在社会功能方面，较高的DTI-ALPS指数与较低的总希恩残疾量表（SDS）评分相关，表明类淋巴功能较好者社会角色残疾程度较轻。进一步的中介分析揭示，上述白质区域（小钳、右下额枕束、左下纵束、右钩束、双侧前丘脑辐射）的平均FW值，在DTI-ALPS与执行功能的关系中起到了显著的中介作用，中介效应比例为12.4%。这意味着DTI-ALPS减低可能部分地通过导致这些脑区FW积累（可能反映神经炎症），进而损害执行功能。然而，白质微结构损伤（FA-t）在上述关系中未显示出显著的中介效应。

本研究通过整合横断面神经影像与遗传学因果推断方法，提供了 converging （汇聚性）证据，表明DTI-ALPS指数所反映的类淋巴功能减低在首发、未用药的双相情感障碍早期阶段即已出现，且可能是增加BD患病风险的一个因果因素。这种类淋巴功能障碍与脑内特定白质区域的细胞外自由水积累（可能指示神经炎症）以及白质微结构的轻微损伤密切相关。更重要的是，研究发现类淋巴功能受损与患者的执行功能下降和社会角色残疾有关，并且白质区的FW积累部分中介了DTI-ALPS与执行功能受损之间的联系。

这些发现具有多重重要意义。首先，它将类淋巴系统功能障碍的概念引入到双相情感障碍的早期病理生理机制研究中，为理解该疾病提供了新的视角。其次，研究结果提示，针对类淋巴系统的功能调控（例如，通过改善睡眠、调节昼夜节律或靶向水通道蛋白-4功能）未来或可成为BD潜在的新型治疗策略。最后，DTI-ALPS和FW等无创影像学生物标志物有望用于BD的早期识别、疾病进展监测和治疗反应评估。

当然，研究也存在一些局限性，例如横断面设计无法动态观察DTI-ALPS在疾病过程中的变化，DTI-ALPS作为类淋巴功能指标的特异性仍需更多研究验证，FW指标对神经炎症的特异性有限，以及影像数据分辨率可能带来的部分容积效应等。未来的研究需要纳入纵向设计、结合更特异的炎症成像技术（如PET）以及更高分辨率的MRI序列，来进一步证实和拓展本研究的发现。

总之，这项研究有力地表明，沿血管周围空间的扩散减低（DTI-ALPS指数降低）所暗示的类淋巴功能障碍，与双相情感障碍的早期发病机制存在关联，并可能通过促进脑内炎症环境进而导致临床功能损害。这为深入探索双相情感障碍的病因并开发新的干预手段指明了有前景的方向。