视网膜电图作为抑郁症季节性易感性的生物标志物研究

《Translational Psychiatry》：A study on electroretinography as a biomarker for seasonal vulnerability in depression

　　本研究针对抑郁症的季节性模式缺乏客观生物标志物的问题，通过结合视网膜电图（ERG）和临床指标，开发了一个六因素预测模型。该模型（AUC=0.861）能有效区分季节性（GSS≥11）与非季节性重性抑郁发作（MDE），解释了30.5%的方差，为季节性抑郁的精准识别提供了新工具。

　　

在全球范围内，抑郁症是导致残疾的主要原因之一，其诊断长期依赖于临床症状评估，缺乏客观的生物学指标。这种异质性疾病中，季节性情感障碍（SAD）作为一种特定亚型，表现为秋冬季反复发作的重性抑郁发作（MDE），其病理生理机制与光信号处理异常密切相关。光线通过视网膜中的感光细胞（如视杆细胞、视锥细胞和 intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs）影响昼夜节律和情绪调节脑区。然而，此前研究多基于DSM-5的分类诊断，未能充分揭示季节性易感性的连续谱特征，也缺乏直接比较SAD与非季节性MDE患者视网膜功能的 multimodal（多模态）研究。

为填补这一空白，Julia Maruani等人发表在《Translational Psychiatry》上的研究，创新性地采用维度方法（使用季节性模式评估问卷SPAQ的全球季节性评分GSS），旨在开发一个结合临床和视网膜电图（Electroretinography, ERG）标志物的模型，以预测MDE患者的季节性易感性。

研究人员招募了543名MDE患者，最终有320名患者拥有完整的GSS数据。根据GSS评分（阈值≥11），患者被分为季节性易感组（GSS≥11, N=159）和非季节性组（GSS<11, N=161）。其中58名患者接受了ERG检查。研究收集了社会人口学、精神病学临床参数（如医院焦虑抑郁量表HADS）、主观睡眠评估（如匹兹堡睡眠质量指数PSQI、Epworth嗜睡量表ESS）以及客观的ERG生物标志物。ERG测量了在不同光强度下视网膜细胞（视杆细胞、视锥细胞、双极细胞、神经节细胞）的电活动振幅和潜伏期。

关键技术方法

本研究为临床观察性研究，患者来源于法国巴黎比夏-克洛德·贝尔纳医院精神病学与成瘾科。关键实验技术包括：1) 使用季节性模式评估问卷（SPAQ）评估季节性易感性；2) 采用LKC RETeval?设备进行非散瞳全视野视网膜电图（ERG）记录，包括明视反应（评估视锥细胞）、暗视反应（评估视杆细胞）和光负反应（PhNR，评估神经节细胞）；3) 应用反向逐步逻辑回归（Backward Stepwise Logistic Regression, BSLR）分析构建预测模型。

研究结果

1. 临床和社会人口学特征比较

在整体人群中，与GSS<11组相比，GSS≥11组患者更年轻（p=0.010）、女性比例更高（p=0.035）、日间嗜睡程度（ESS评分）更严重（p=0.004）、焦虑（HAD-A, p=0.043）和抑郁（HAD-D, p=0.023）程度也更重。

2. 视网膜电图指标比较

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  暗视测试（视杆细胞）：在暗适应条件下，GSS≥11组与视杆细胞相关的双极细胞反应振幅在0.1 cd·s^-1·m^-2（p=0.014）和1 cd·s^-1·m^-2（p=0.041）光强度下均显著低于GSS<11组。
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  明视测试（视锥细胞）和光负反应测试（神经节细胞）：未发现两组间存在显著差异。

3. 预测季节性易感性的多因素模型

通过反向逐步逻辑回归分析，研究确定了一个包含六个预测因子的最佳模型：1) 降低的双极细胞振幅（视杆细胞，0.1 cd·s^-1·m^-2）；2) 增加的视锥细胞反应振幅（7 cd·s^-1·m^-2）；3) 更高的日间嗜睡（ESS评分）；4) 更高的抑郁严重程度（HAD-D评分）；5) 更年轻的年龄；6) 女性性别。该模型具有优异的判别能力：曲线下面积（AUC）为0.861，敏感性为0.905，特异性为0.714，约登指数为0.619。模型解释了30.5%的方差（McFadden's R²），且整体模型显著（p=0.026）。值得注意的是，双极细胞振幅是模型中唯一独立的显著预测因子（OR=0.922, 95% CI [0.858-0.991], p=0.028）。

结论与意义

本研究成功构建了一个结合临床特征和视网膜生物标志物的模型，能够有效区分伴有和不伴有季节性易感性的MDE。研究结果强调了视网膜电图（ERG），特别是反映视杆-双极细胞通路功能的指标，在识别抑郁症季节性易感性方面的重要价值。双极细胞功能受到多巴胺能和血清素能神经传递的显著调节，其异常可能反映了季节性抑郁背后更广泛的神经化学失衡。这表明视网膜作为中枢神经系统的一部分，其功能改变可能是潜在神经传递紊乱的早期标志。

然而，该模型仅解释了部分方差，提示季节性易感性还受到其他未测量因素的影响，如ipRGC功能（可通过瞳孔测量评估）、睡眠架构（多导睡眠图）、生物钟失调（褪黑激素分泌）以及涉及血清素和多巴胺的神经化学变化。因此，未来需要整合 actigraphy（体动记录仪）、瞳孔测量、多导睡眠图、磁共振波谱（MRS）等多种技术手段的纵向研究，以更全面地揭示季节性抑郁的病理生理机制，从而推动早期检测和个性化干预策略的发展。

总之，这项研究证实了ERG作为识别抑郁症季节性易感性生物标志物的潜力，为理解光信号处理在情绪障碍中的作用提供了新的见解，并为开发更精准的诊断工具奠定了基础。