儿童急性淋巴细胞白血病治疗相关脑血管并发症的临床特征与影像学分析

《Scientific Reports》：Cerebrovascular complications in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia

　　本研究针对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗中高发的脑血管并发症（发生率约10%）这一临床难题，通过回顾性分析144例患儿数据，发现12.5%发生脑血管事件，83.3%集中于诱导治疗期，MRI检测出44.4%缺血性病变。研究明确了癫痫(50%)和意识障碍(39%)为主要症状，证实MRI在早期诊断中的关键价值，为优化治疗策略提供了重要循证依据。

　　

在儿童恶性肿瘤领域，急性淋巴细胞白血病(ALL)作为最常见的儿童癌症，占全球儿童癌症病例的28.8%。虽然现代治疗方案已显著提高生存率，但治疗过程中出现的脑血管并发症已成为影响疗效和生存质量的重要临床挑战。回顾性研究显示，约10%的ALL患儿在治疗过程中会出现中枢神经系统(CNS)并发症，其中37%-56.5%发生在诱导治疗阶段。这些并发症可能由白血病本身或化疗药物引起，包括甲氨蝶呤(MTX)、糖皮质激素、长春新碱、左旋门冬酰胺酶(L-ASP)和阿糖胞苷等，导致后部可逆性脑病综合征(PRES)、卒中样综合征(SLS)、脑静脉窦血栓形成、中毒性白质脑病等严重神经系统病变。

为深入分析这一临床问题，波兰卢布林医科大学儿童医院的研究团队开展了为期10年的回顾性研究，结果发表于《Scientific Reports》。研究聚焦于儿科ALL患者脑血管并发症的发生率、临床特征、影像学表现及危险因素，旨在为临床早期识别和干预提供依据。

研究采用单中心回顾性设计，纳入2014-2023年间在卢布林大学儿童医院血液科、肿瘤科和移植科收治的144例0-18岁ALL患儿。通过医疗记录回顾收集人口统计学、临床表现、实验室检查、影像学资料和治疗方案等数据。统计分析使用PQStat软件完成，采用Fisher精确检验分析分类变量间的相关性，p<0.05认为有统计学意义。遗传诊断采用常规细胞遗传学分析、聚合酶链反应(PCR)和荧光原位杂交(FISH)等技术。

研究结果

患者特征与并发症发生率

在10年研究期间，144例ALL患儿中有18例(12.5%)出现脑血管并发症，男女分布均等。患儿平均年龄7.1岁，中位年龄6.3岁，范围从0.6岁至15.3岁。B细胞ALL(B-ALL)占61.11%，T细胞ALL(T-ALL)占38.59%。根据AIEOP-BFM ALL 2017波兰方案的风险分层，标准风险(SR)组占27.78%，中危(IR)组22.22%，高危(HR)组38.89%，其余11.11%在发生CNS并发症时尚未进行风险分组。

并发症发生时间与临床表现

83.33%的并发症发生在诱导治疗期间，与文献报告的37%-56.5%的发生率一致。最常见的症状是癫痫发作(50%)，其次是意识障碍(39%)、瘀点(22%)、肢体震颤(11%)、头痛(11%)、呕吐(6%)和恶心(6%)。6例(33.33%)患者出现炎症标志物(CRP和降钙素原)升高。

影像学发现

磁共振成像(MRI)检测到44.4%的患者存在缺血性病变，计算机断层扫描(CT)发现40%的患者有异常，20%的患者影像学检查未见异常。MRI在检测缺血性改变和细微病变方面明显优于CT。

典型案例分析

研究报道了一例4岁女性患儿的典型案例，该患儿在诱导治疗第28天出现癫痫发作、左侧口角面部肌肉痉挛、眼球转动和瞳孔散大伴对光反射消失。实验室检查显示贫血(HGB 9g/dL)、血小板减少(26×10³/μL)、凝血功能异常和炎症标志物升高。MRI显示PRES综合征特征性改变。

实验室检查结果

实验室参数显示，患者血红蛋白中位值为9.2g/dL(范围8-13.3g/dL)，白细胞计数中位值为2.22×10³/μL(范围0.25-33.88×10³/μL)，血小板计数中位值为126.5×10³/μL(范围26-280×10³/μL)。凝血功能参数异常，D-二聚体中位值为878ng/mL(范围219-1939ng/mL)。

风险因素分析

统计学分析未发现性别、风险分组或诊断参数与CNS并发症发生之间存在显著相关性(p<0.05)。5例患者(29%)存在遗传异常，其中4例为ETV6::RUNX1融合，1例为KMT2A::AFF1重排。44%的患者有慢性疾病史，但无CNS相关疾病或高凝状态。

治疗中断时间

发生脑血管并发症后，治疗中断时间平均为14.0天，中位时间为18.5天，范围0-30天。

讨论与结论

本研究证实脑血管并发症是ALL治疗中的重要临床问题，12.5%的发生率与文献报告一致。并发症主要集中在诱导治疗阶段，癫痫和意识障碍是最常见临床表现。MRI在早期诊断中具有关键价值，检测到44.4%的缺血性病变。

研究强调了治疗调整策略的重要性：甲氨蝶呤相关白质脑病可考虑替换为阿糖胞苷；PRES管理可能需要重新引入糖皮质激素控制血管源性水肿；左旋门冬酰胺酶相关血栓形成时可考虑换用欧文菌源性门冬酰胺酶。这些策略能在管理毒性的同时保持治疗效果。

尽管计算机断层扫描(CT)因其可及性常作为一线影像学检查，但其敏感性有限，可能漏诊高达75%的出血病例，凸显了MRI在检测缺血性改变和细微病变方面的优势。

年龄是风险修饰因素，10岁以上儿童更易发生CNS毒性，但本研究中72.2%的受影响患者年龄≤10岁。B-ALL占主导地位(61.11%)与部分既往报告不同。虽然检测到ETV6::RUNX1等遗传改变，但未观察到与CNS毒性增加明确相关的特定突变。

约80%的急性CNS并发症经适当干预后可缓解，但死亡率仍约为15%。幸存者可能出现长期神经认知缺陷，包括处理速度下降和注意力受损，这些缺陷被认为与尾状核体积减少相关。

研究的局限性包括回顾性单中心设计和相对较小的样本量，可能限制结果的普适性。CNS并发症的临床表现通常非特异性，诊断强烈依赖神经影像学。未来需要纳入标准化影像方案和生物标志物评估的多中心前瞻性研究，以更好分层风险和优化治疗策略。

综上所述，ALL治疗期间的脑血管并发症显著影响治疗延续和总体预后。及时识别和多学科管理至关重要。血液学家、神经学家和放射学家之间的紧密合作对于优化护理和改善患者结局具有重要意义。