CD8+ TSCM细胞通过PPBP-CXCR2轴迁移至肠道并抑制微生物源同香草酸合成以增加宿主应激易感性

《Nature Communications》：Migration of CD8?+?TSCM cells into intestine via PPBP–CXCR2 axis increases host stress susceptibility by inhibiting gut microbiome-derived homovanillic acid

　　本研究揭示了慢性应激通过PPBP-CXCR2轴驱动CD8+ TSCM细胞向肠道迁移，导致酪氨酸代谢菌群减少和同香草酸（HVA）水平下降，进而诱发神经炎症与抑郁表型。该发现为抑郁症的免疫代谢机制提供了新见解，并指出CXCR2抑制剂与HVA补充作为潜在治疗策略。

　　

抑郁症是全球范围内致残的主要原因之一，但其发病机制仍不明确。近年来，免疫系统与精神疾病的关联备受关注，尤其是T细胞在抑郁中的作用逐渐显现。尽管研究发现抑郁症患者外周血CD8⁺ T细胞升高，且与治疗抵抗相关，但这些细胞如何影响大脑功能仍不清楚。同时，肠道微生物群作为免疫和脑功能的关键调节者，其代谢产物可能介导了外周免疫与中枢神经系统的对话。然而，抑郁症是否通过改变免疫细胞进而影响肠道菌群代谢，尚缺乏直接证据。

在这项发表于《Nature Communications》的研究中，Yuan Zhang、Minzi Ju等研究人员通过整合单细胞测序、动物模型及临床样本分析，揭示了CD8⁺ T干细胞样记忆细胞（T_SCM）在抑郁症中的关键作用。这些细胞在患者和应激易感小鼠中显著增加，且其比例与抑郁严重程度正相关。通过过继转移实验，研究者发现应激来源的CD8⁺ T_SCM细胞能在不进入大脑的情况下诱发受体小鼠的抑郁样行为和神经炎症。利用vDISCO全身免疫标记技术，团队进一步追踪到这些细胞迁移至肠道，并通过PPBP（前血小板碱性蛋白）与CXCR2（C-X-C基序趋化因子受体2）的相互作用介导了这一过程。进入肠道后，CD8⁺ T_SCM细胞减少了酪氨酸代谢菌群的丰度，导致微生物代谢产物同香草酸（HVA）水平下降，进而触发神经炎症和抑郁症状。这一发现不仅深化了对抑郁机制的理解，也为靶向免疫-肠道-脑轴的治疗提供了新思路。

研究主要采用了以下关键技术方法：①临床队列分析（包括115名抑郁症患者和115名健康对照）；②单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析免疫细胞图谱；③流式细胞术分选和验证细胞亚群；④慢性社会挫败应激（CSDS）和慢性不可预知应激（CUS）小鼠模型；⑤过继转移实验（将应激小鼠CD8⁺ T_SCM细胞移植至Rag1^-/-免疫缺陷小鼠）；⑥vDISCO全身免疫标记与三维成像技术；⑦代谢组学与宏基因组学分析菌群和代谢物变化；⑧行为学测试（蔗糖偏好实验SPT、尾悬实验TST和强迫游泳实验FST）；⑨免疫荧光染色与三维重建分析胶质细胞形态；⑩CXCR2抑制剂SB265610和HVA干预实验。

Impact of chronic stress on T cells

研究发现，抑郁症患者外周血中T细胞比例显著升高，且与汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评分正相关。在慢性社会挫败应激（CSDS）小鼠模型中，易感小鼠同样表现出T细胞比例增加，并与抑郁样行为相关。这表明T细胞在应激诱导的抑郁中扮演重要角色。

CD8⁺ T_{SCM cells increased host stress susceptibility}

通过scRNA-seq，研究团队鉴定出CD8⁺ T_{SCM细胞在患者中显著扩增，且其比例与抑郁、焦虑严重程度正相关。在CSDS和CUS小鼠模型中，这类细胞同样升高，并与行为缺陷相关。转录组分析显示，这些细胞高表达与细胞毒性和趋化因子通路相关的基因（如TBX21、PRF1、GNLY），提示其具有促炎特性。}

Pathological CD8⁺ T_{SCM cells transmitted depressive symptoms to the host}

过继转移实验证实，将应激小鼠的CD8⁺ T_{SCM细胞移植到Rag1^-/-小鼠后可诱发受体动物的抑郁样行为，并导致海马区星形胶质细胞功能受损和小胶质细胞激活。RNA-seq分析进一步显示，受体小鼠脑中炎症通路（如NF-κB、TNF信号通路）显著富集，表明这些细胞通过驱动神经炎症影响行为。}

PPBP-CXCR2 interaction mediated the migration of CD8⁺ T_{SCM cells to the intestine}

利用vDISCO技术，研究者意外发现CD8⁺ T_{SCM细胞并未进入大脑，而是迁移至肠道。机制上，这些细胞高表达PPBP，并通过与肠道血管内皮细胞上的CXCR2相互作用定向迁移。抑制CXCR2（使用SB265610）或敲低PPBP均可减少细胞在肠道的累积，证实了该轴的关键作用。}

Blockage of CXCR2 alleviated pathological CD8⁺ T_{SCM cell-induced damage and reduced expression of tight junction proteins}

应激来源的CD8⁺ T_{SCM细胞诱导肠道炎症和紧密连接蛋白（如Occludin、ZO-1）表达下降，而CXCR2抑制剂可逆转这些效应。同时，这些细胞还导致肠道中促炎细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2）升高，进一步加剧肠道屏障损伤。}

Blockage of CXCR2 inhibited the decrease of tyrosine-metabolizing bacteria contributing to the recovery of HVA levels

宏基因组学分析显示，受体小鼠肠道中酪氨酸代谢菌群（如Bifidobacterium scardovii）减少，且与HVA水平下降相关。菌群-行为相关性分析证实B. scardovii与HVA水平及行为表现正相关。体外培养证明该菌可直接产生HVA，而补充B. scardovii或HVA均能缓解小鼠抑郁样行为。

Blockage of CXCR2 alleviated neuroinflammation and improved depressive symptoms

抑制CXCR2不仅减少了CD8⁺ T_{SCM细胞的肠道迁移，还显著 alleviated 神经炎症，表现为胶质细胞活化减弱、神经元树突棘数量恢复及突触蛋白（如SYN1、BDNF）表达增加。行为学测试证实SB265610治疗可改善抑郁样表型。}

HVA alleviates depression through inhibition of neuroinflammation and enhancement of neuronal plasticity

直接补充HVA可抑制CSDS小鼠的神经炎症，改善胶质细胞形态，并增强神经元可塑性。临床样本分析进一步显示，抑郁症患者血浆和菌群中HVA水平显著降低，支持其病理与治疗意义。

研究结论表明，CD8⁺ T_SCM细胞通过PPBP-CXCR2轴迁移至肠道，改变菌群组成并降低HVA生成，进而驱动神经炎症和抑郁行为。该发现揭示了免疫细胞-菌群-代谢物轴在抑郁症中的核心作用，不仅为理解抑郁的机制提供了新视角，也为开发靶向CXCR2或补充HVA的治疗策略奠定了理论基础。