综述：尿酸在帕金森病中的作用

《npj Parkinson's Disease》：A review of the evidence for a protective role of uric acid in Parkinson’s disease

　　本篇综述系统梳理尿酸（UA）与帕金森病（PD）的“爱恨纠葛”：循环抗氧化剂UA降低与PD风险升高高度相关，动物实验显示其通过抑制氧化应激、神经炎症及α-突触核蛋白（α-syn）聚集发挥神经保护，然孟德尔随机化（MR）与临床升UA试验却未证实因果或延缓进展，提示UA-PD关系受血脑屏障转运、表观遗传及疾病阶段多重调制，未来需精准定位干预窗口。

　　

尿酸在帕金森病中的“双刃剑”角色——从循环抗氧化剂到脑内神经卫士的曲折旅程

尿酸（UA）的人体代谢速写
UA是嘌呤代谢终产物，人类因丢失尿酸酶（uricase）而血浓度高于多数哺乳动物10倍。约80% UA源于肝脏内源性分解，20%来自高嘌呤饮食；肾小管重吸收主力URAT1（SLC22A12）与分泌泵ABCG2共同设定血清水平，GLUT9（SLC2A9）变异对欧、亚人群血UA贡献最大。全基因组关联研究（GWAS）已锁定183个位点，却只能解释7.7% 表型变异，提示饮食、表观遗传等后天因素同样举足轻重。

PD病理舞台上的UA身影
PD以黑质多巴胺（DA）神经元丢失及α-syn异常聚集为核心。30年前尸检首次发现PD患者黑质UA含量下降，迅速点燃“抗氧化缺口”假说：UA可清除自由基、螯合Fe^{，理论上减轻氧化应激；但黑质UA降低究竟是病因、结果还是伴随现象仍悬而未决。}

临床流行病学：低UA与PD“牵手”
18项队列荟萃分析一致显示，基线血UA处于最低四分位者未来PD风险升高约40%，且男性、年轻群体效应更显著。横断面研究亦证实，新发PD血清UA低于对照；CSF UA与血UA正相关，纵向数据显示CSF UA越高，运动评分年下降越慢。然而，以痛风为“高UA模型”的回报并不一致：10项荟萃分析未得出痛风显著降低PD风险的结论，提示晶体性炎症可能抵消UA益处。

遗传学证据：MR研究“翻车”现场
由于血清UA高度遗传，研究者用ABCG2、SLC2A9等位基因作工具变量进行MR。早期小样本MR提示 genetically predicted低UA增加PD进展风险，但随后大样本、跨种族研究纷纷“翻车”——未能复制因果关联。批评者指出：这些SNP仅影响血UA，而UA需跨越血脑屏障（BBB）才显神威；同一转运蛋白在肾与脑内表达差异及潜在多效性违反了MR核心假设。

实验研究：UA的“三板斧”神经保护
动物水平：小鼠uricase敲除使血UA升高，可缓解6-OHDA或MPTP诱导的DA神经元死亡；相反，过表达uricase加重损伤。机制层面，UA激活Nrf2-ARE通路，上调谷胱甘肽（GSH）与抗氧化酶，抑制NF-κB介导的小胶质细胞炎症，并减少α-syn细胞间传播与聚积。细胞模型中，UA经GLUT9进入DA神经元或星形胶质细胞，阻断Fe^{-诱导的ROS爆发；也可令促炎M1型小胶质向抗炎M2型极化，降低TNF-α、IL-6释放。}

脑内UA转运：BBB不是“透明玻璃”
人脑脊液UA仅为血清1/10，提示存在精密调控。免疫组化显示，脉络丛上皮顶端膜富集GLUT9，基底侧伴URAT1，形成肾外“重吸收”回路；毛细血管内皮则见ABCG2，可把UA泵回血液。能量代谢障碍或炎症信号可快速改变转运蛋白表达，意味着血UA水平未必等于脑UA Availability——再次解释为何升高血UA未必惠及中枢。

药物干预：inosine提升UA却“铩羽而归”
SURE-PD3随机对照试验将早期未用药PD患者随机分入inosine（升高UA）或安慰剂组，2年后发现尽管血清UA上升约40%，但统一PD评分（UPDRS）进展无差异。作者提醒，入组时患者黑质DA神经元已损失约50-60%，可能错过干预窗口；如同吸烟降低PD风险却无益于已发病者，UA或仅在“起跑线”生效。

未解之谜与未来路线图

1. 脑UA实时成像与微透析技术缺位，无法验证“脑UA缺口”假说。
2. ABCG2、GLUT9在神经元 vs 胶质亚群中的动态表达与调控尚待单细胞测序解析。
3. 表观遗传：SLC2A9甲基化可解释11.6% 血UA变异，且男性甲基化位点富集于神经保护通路，为“男-UA-PD”强关联提供新线索。
4. 环境与基因交互：农药暴露与低UA并存时PD风险叠加，提示UA或可缓冲环境氧化打击，需大规模交互分析。
5. 干预窗口前移：针对快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）或LRRK2突变携带者开展升UA预防试验，或能重现动物水平的光环。

结语
UA在PD故事线里兼具“抗氧化英雄”与“代谢反派”（痛风、代谢综合征）双重身份。现有证据强烈支持“低UA是PD风险标志”，却远未证明“补UA可治PD”。破解UA跨屏障转运、细胞特异性作用及表观遗传调控，将决定下一代神经保护策略能否把这位“昔日电解质配角”真正送上中心舞台。