GLP-1R激动剂通过下丘脑依赖的脑-体轴实现全身多组学抗衰老作用

《Cell Metabolism》：Body-wide multi-omic counteraction of aging with GLP-1R agonism

　　本研究针对衰老及其相关退行性疾病的干预策略需求，通过深度分子谱学和功能评估，揭示了GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）在老年雄性小鼠中产生全身多组学抗衰老效应。研究发现低剂量exenatide（艾塞那肽）治疗可特异性逆转年龄相关的转录组、DNA甲基化组和代谢组改变，且该效应依赖于下丘脑GLP-1R信号通路。值得注意的是，GLP-1R激动与mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制表现出高度相似的多组学调控模式，为GLP-1RA作为新型抗衰老策略提供了分子证据。该成果发表于《Cell Metabolism》，为年龄相关疾病的临床干预提供了新视角。

　　

随着全球人口老龄化加剧，寻找有效对抗衰老及相关退行性疾病的方法成为亟待解决的重大科学问题。衰老是一个涉及所有身体系统渐进性功能衰退的复杂过程，其特征表现为细胞和分子水平的多种改变。目前已有多种策略显示出抗衰老潜力，包括mTOR抑制剂、senolytics（衰老细胞清除剂）、NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）增强剂等，但每种方法都存在各自的局限性。理想抗衰老方法应具备药物化干预、良好安全性、广谱适用性和机制协同性等特点。

在这项发表于《Cell Metabolism》的研究中，黄俊哲（Junzhe Huang）团队探索了GLP-1RA（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，胰高血糖素样肽-1受体激动剂）作为全身性抗衰老策略的潜力。GLP-1是一种由肠道内分泌细胞和脑干孤束核神经元产生的肽类激素，其受体分布于胰腺、下丘脑等多个组织器官。近年来，GLP-1RA在糖尿病和肥胖治疗中取得显著成功，并显示出心血管、肾脏保护以及降低认知衰退、帕金森病和某些癌症发病率的多种效应。

研究团队通过系统性的实验设计，旨在回答几个关键问题：GLP-1RA治疗是否能产生全身性的抗衰老效应？这些效应是否依赖于中枢神经系统GLP-1R信号？与经典抗衰老策略mTOR抑制相比有何异同？

研究方法上，团队建立了三个独立的动物实验队列：长期治疗衰老队列（11月龄开始治疗30周）、长期治疗年轻队列（3月龄开始治疗26周）和短期治疗衰老队列（18月龄开始治疗13周）。关键技术包括：行为学测试（前肢握力、旋转棒、巴恩斯迷宫、旷场实验等）、多组织器官转录组测序（RNA-seq）、DNA甲基化芯片分析（覆盖285,000个小鼠CpG位点和40,000个哺乳动物保守位点）、血浆代谢组学检测，以及通过AAV（腺相关病毒）介导的下丘脑特异性Glp1r基因敲降技术。统计分析采用差异表达分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、通路富集分析和置换敏感性检验等方法。

GLP-1RA治疗改善衰老小鼠的特定身体功能

研究发现，从11月龄开始给予exenatide（5 nmol/kg bw/天）治疗30周，可显著改善老年小鼠的前肢握力和旋转棒表现，且效果随治疗时间延长而增强。值得注意的是，这些功能改善是在不影响食物摄入或体重的最小剂量下实现的，表明其独立于GLP-1RA的经典代谢效应。在认知功能方面，治疗组在Y迷宫和巴恩斯迷宫中未表现出显著差异，提示GLP-1RA可能选择性靶向衰老易损通路而非全面增强所有功能。

GLP-1R激动在多组学水平缓解全身年龄相关分子变化

转录组分析显示，exenatide治疗广泛逆转了多个组织器官（下丘脑、前额皮质、脂肪组织、结肠、心脏、骨骼肌）和循环白细胞（WBCs）的年龄相关基因表达变化。这些变化涉及细胞衰老、氧化磷酸化和巨自噬等衰老相关通路。DNA甲基化分析同样揭示了GLP-1RA对脑区、脂肪组织、心脏和骨骼肌年龄相关甲基化模式的逆转作用。血浆代谢组学数据进一步支持了这种多组学水平的抗衰老效应。

GLP-1RA抗衰老分子效应部分通过下丘脑受体依赖的脑-体轴介导

通过下丘脑特异性Glp1r敲降实验，研究人员发现exenatide在 hippocampus（海马体）的转录组抗衰老效应得以保留，但在前额皮质、循环WBCs、心脏和骨骼肌中的效应被削弱或消除。DNA甲基化组的年龄对抗效应在下丘脑Glp1r敲降后 across all examined tissues（在所有检查组织中）均显著减弱。这表明下丘脑GLP-1R在介导全身抗衰老效应中起关键作用，支持了脑-体轴调控衰老的假说。

GLP-1R激动与mTOR抑制在衰老过程中沿共享和独特轴调节多组学景观

与mTOR抑制剂rapamycin（雷帕霉素）的对比研究发现，两种干预措施在转录组、甲基化组和代谢组水平均表现出强烈的相似性。WGCNA分析揭示了两者共同调节的基因模块，同时也发现了各自独特的调控模式。例如，exenatide在海马体中优先上调线粒体能量代谢相关基因，而rapamycin在心脏中更强地增强能量代谢基因表达。

研究结论与意义

这项研究提供了多方面证据，表明GLP-1R激动是一种具有广阔前景的全身性抗衰老策略。其主要意义在于：首先，GLP-1RA通过下丘脑依赖的脑-体轴产生全身抗衰老效应，为理解神经系统在系统性衰老调控中的作用提供了新视角；其次，GLP-1RA与mTOR抑制在分子水平的高度相似性，为其抗衰老效力提供了有力佐证；第三，研究采用的相对低剂量方案避免了显著体重减轻等 confounding factors（混杂因素），突出了GLP-1R信号通路的直接抗衰老作用。

研究的局限性包括未证实GLP-1RA对寿命的延长作用、仅使用雄性小鼠以及细胞机制尚不明确。未来研究需要结合单细胞和空间组学技术，进一步阐明GLP-1RA抗衰老作用的细胞特异性机制。

从转化医学角度，本研究为GLP-1RA在糖尿病、肥胖以外年龄相关疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的应用提供了理论依据。考虑到GLP-1RA良好的临床安全性和现有的临床应用基础，这一策略具有快速向临床转化的潜力。此外，GLP-1RA与疾病特异性靶向药物（如抗Aβ制剂）的联合治疗策略，可能为复杂年龄相关疾病提供新的治疗范式。