抗糖尿病药物对代谢手术后肠道内分泌功能影响的系统综述：机制探索与临床意义

《Obesity and Endocrinology》：Effect of antidiabetic drugs on gut endocrine function after metabolic and bariatric surgery: a systematic review.

　　本综述聚焦代谢与减重手术(MBS)后糖尿病管理的空白领域，系统评估了抗糖尿病药物对术后肠道激素分泌的影响。通过对7,781篇文献的筛选，最终纳入8项研究，发现DPP-4抑制剂西格列汀可协同RYGB手术增强GLP-1分泌，而GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的研究结果存在异质性。该研究首次揭示药物与手术的肠道内分泌交互作用，为术后糖尿病复发患者的个体化治疗提供理论依据。

　　

随着全球肥胖患病率的持续攀升，2型糖尿病作为其重要并发症已成为重大公共卫生挑战。近年来，体重管理在糖尿病治疗中的地位日益凸显，与血糖控制同等重要。在众多体重干预手段中，代谢与减重手术(MBS)因其能实现长期持续减重和糖尿病缓解，被证实为最有效的策略之一。其中，袖状胃切除术(SG)和Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)作为主流术式，通过改变胃肠道解剖结构，不仅限制食物摄入，更显著调节肠道内分泌功能。

代谢手术带来的获益远不止于机械性改变。研究表明，RYGB和SG术后胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌显著增加，这一变化对改善胰岛素分泌至关重要。当使用GLP-1受体拮抗剂exendin 9-39阻断受体功能后，RYGB术后患者的胰岛素分泌改善效应被逆转，充分证实了GLP-1的关键作用。此外，胃肠道激素在调控食欲、食物摄入和体重方面的作用也通过联合阻断GLP-1和肽YY(PYY)的实验得到验证——单独阻断任一种激素不影响食物摄入，而同时阻断两者则导致进食量增加20%。

尽管代谢手术能使30-50%的糖尿病患者实现病情缓解，但术后糖尿病复发率仍高达20%，体重回升现象也较为常见(4%-28%)。研究发现，术后肠道激素反应减弱——尤其是GLP-1水平降低——与体重回升和糖尿病复发风险增加密切相关。对于术后糖尿病持续或复发的患者，抗糖尿病药物的合理应用成为临床面临的挑战。然而，目前关于代谢手术后药物治疗的循证指南极为有限，药物在此特殊生理环境下的作用机制也尚不明确。

传统降糖药物如二甲双胍、DPP-4抑制剂和磺脲类药物，以及新型的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂和肠促胰素相关疗法(GLP-1受体激动剂和GIP受体激动剂)，在常规糖尿病患者中已显示出心血管代谢获益。但代谢手术后肠道发生的适应性改变，包括肠道细胞增生和肠道激素(GLP-1、GIP和PYY)分泌模式的变化，可能深刻影响这些药物的疗效。例如，RYGB术后GIP分泌可能受损，而DPP-4抑制剂可能通过抑制GIP降解而特别适合术后糖尿病复发的管理。二甲双胍的肠道效应，如延迟葡萄糖吸收和潜在增强GLP-1分泌的作用，在术后环境中也可能发生改变。

为解决这一知识空白，由巴黎西岱大学Aurélie Phan领衔的研究团队在《Obesity and Endocrinology》发表了系统综述，首次全面评估了抗糖尿病药物对代谢手术后肠道内分泌功能的影响。

研究人员采用系统综述方法，检索了PubMed、Embase和ClinicalTrials.gov三大数据库，最终筛选出8项符合标准的研究。所有研究均在人体中进行，主要采用随机对照交叉设计或平行组设计，评估了西格列汀(DPP-4抑制剂)、利拉鲁肽(GLP-1受体激动剂)、恩格列净和卡格列净(SGLT2抑制剂)对RYGB术后患者肠道激素反应的影响。研究通过标准化餐试验或葡萄糖溶液负荷试验，检测了GLP-1、GIP、PYY、胆囊收缩素(CCK)、胃泌酸调节素和glicentin等多种肠道激素的分泌动态。

DPP-4抑制剂的作用机制

三项研究评估了西格列汀对RYGB术后肠道激素分泌的影响。Svane等的研究显示，西格列汀显著提高了餐后活性GLP-1峰值浓度(16 pmol/l vs 8.6 pmol/l，p<0.001)，同时增强了完整GIP的空腹水平(12 pmol/l vs 8.6 pmol/l，p<0.05)和餐后峰值(39 pmol/l vs 26 pmol/l，p<0.001)。此外，西格列汀使胃泌酸调节素的餐后曲线下面积(AUC)增加近两倍(9327 pM/min vs 4311 pM/min，p<0.01)，但意外降低了PYY_3-36的空腹浓度和AUC。这些结果表明，DPP-4抑制剂与RYGB手术在增强GLP-1分泌方面存在协同效应，可能与手术引起的肠道内分泌细胞增生和药物抑制GLP-1降解的双重机制有关。

GLP-1受体激动剂的矛盾结果

两项关于利拉鲁肽的研究得出了不一致的结论。Ohrstr?m等发现利拉鲁肽治疗后餐后GLP-1峰值浓度增加近20%(144±17 pM vs 116±14 pM，p<0.05)，而Hany等的研究却显示GLP-1水平显著降低。这种差异可能与研究人群、术后时间和给药方案不同有关。值得注意的是，GLP-1受体激动剂本身不刺激内源性GLP-1分泌，而长期使用可能通过负反馈机制抑制内源性GLP-1产生，这或许解释了部分研究中的观察结果。

SGLT2抑制剂的异质性效应

关于SGLT2抑制剂的两项研究也呈现 contrasting 结果。Hepprich等发现恩格列净治疗3天对GLP-1反应无显著影响，而Martinussen等报道单剂量卡格列净使GLP-1峰值降低近三分之一(168 pM vs 252 pM，p<0.03)，GIP峰值降低超过50%(54 pM vs 126 pM，p<0.01)。这种差异可能与药物特性、研究设计和术后时间点有关。

本综述的显著局限性在于研究数量稀少且异质性高，无法进行meta分析。尤其值得注意的是，目前尚无关于袖状胃切除术(最常实施的代谢手术)或二甲双胍(最常用降糖药)的相关研究。此外，样本量小、检测方法不统一以及术后时间点的差异，都限制了结果的普适性。

尽管如此，这项系统综述首次系统梳理了抗糖尿病药物与代谢手术的交互作用，为术后糖尿病管理提供了重要的生理学见解。DPP-4抑制剂与RYGB手术在增强GLP-1分泌方面的协同效应尤其具有临床意义，因为GLP-1水平与手术诱导的减重程度直接相关。未来研究应聚焦于袖状胃切除术人群、二甲双胍的作用机制以及新型肠促胰素疗法在术后环境中的疗效评估，从而为这一不断增长的患者群体制定更加个体化的治疗策略。