觉醒状态对记忆编码与提取的调控机制：从神经环路结构到活动依赖性调节及其在认知障碍中的作用

《National Science Review》：Wakefulness regulation of memory encoding and retrieval: structure and activity

　　本综述聚焦于觉醒系统如何调控记忆编码与提取这一关键科学问题，系统阐述了其结构性基础（觉醒系统对记忆相关脑区的神经支配）和活动依赖性调节（通过记忆印迹细胞、突触可塑性、神经振荡和成人海马神经发生等多重机制），并探讨了在衰老、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）及全身麻醉后等病理生理状态下，觉醒异常导致记忆损害的机制，为通过适度提升觉醒水平改善记忆功能提供了新的治疗策略。

　　

记忆，这一我们赖以生存和构建个人历史的核心认知功能，其形成与提取高度依赖于我们是否处于清醒状态。尽管睡眠在记忆巩固中的作用已被广泛研究，但觉醒状态如何主动调控记忆的编码（获取新信息）和提取（回忆已存储信息）却缺乏系统性的总结。在衰老、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等神经退行性疾病以及全身麻醉后，患者常表现出白天过度嗜睡（Excessive Daytime Sleepiness, EDS）和明显的记忆衰退，这提示觉醒系统的功能障碍与记忆损害密切相关。然而，觉醒系统究竟通过何种机制影响记忆过程，以及如何针对这些机制开发干预策略，仍是神经科学领域亟待深入探索的重要问题。

发表在《National Science Review》上的这篇综述文章，首次从结构和活动两个维度，系统性地阐述了觉醒系统对记忆编码和提取的调控作用。研究人员整合了当前证据，提出觉醒系统通过其解剖学上对记忆相关脑区的广泛支配，构成了调控记忆的结构基础。更重要的是，觉醒水平（即警觉程度）以活动依赖的方式，精细调节着记忆过程的效率。文章重点揭示了记忆印迹细胞（engram cells）、突触可塑性（synaptic plasticity）和神经振荡（neural oscillations）这三条经典通路，并创新性地提出成人海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis, AHN）是连接觉醒与记忆的一个具有独特时间尺度（长达数周甚至数年）的新机制。此外，综述深入分析了在衰老、AD、帕金森病（Parkinson's disease, PD）以及围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders, PND）中，觉醒系统的异常如何导致记忆编码与提取受损。最后，文章展望了通过药物、行为干预和神经调控等手段靶向觉醒系统以改善记忆功能的新前景。

为开展这项综合性综述研究，作者们主要依赖于对大量现有文献的梳理、综合与分析。研究的关键方法在于系统性地整合来自模式生物（如果蝇、线虫、斑马鱼和小鼠）和人类的电生理学、光遗传学、化学遗传学、行为学以及分子生物学层面的证据。特别是，研究通过分析特定觉醒促进核团（如外侧下丘脑、蓝斑、背中缝核、乳头体上核等）对海马、内嗅皮层、前额叶皮层等记忆关键脑区的投射，以及这些环路活动改变对记忆行为的影响，来构建其理论框架。对于AHN的研究，则重点关注了在体干预下新生神经元的增殖、分化和功能整合过程。

觉醒系统和觉醒状态

觉醒是哺乳动物表现出完全意识和自主行为的生理状态，对注意力、记忆和决策等认知过程至关重要。大脑主要通过起源于脑干的上升唤醒系统来维持觉醒。文章创新性地提出了一个基于功能的觉醒系统分类框架，将其划分为四个功能群体：1) 感觉处理和信号中继集群（如臂旁核、蓝斑）；2) 运动输出和行为激活集群（如基底节、结节乳头体核）；3) 认知和动机控制集群（如腹侧被盖区、伏隔核、背中缝核）；4) 自主和稳态调节集群（如下丘脑室旁核、背内侧下丘脑）。这种功能多样性根植于其独特的解剖学投射。觉醒状态并非均一，根据脑电图（EEG）特征、瞳孔直径等指标，可分为嗜睡、自然觉醒和高觉醒三个等级，其变化遵循经典的倒U型曲线，即过低或过高的觉醒水平均不利于记忆。

觉醒调控记忆编码/提取：结构与活动

觉醒对记忆的调控深植根于其结构性组织。所有记忆脑区都受到觉醒系统的神经支配。例如，海马齿状回（dentate gyrus, DG）和CA1区接收来自乳头体上核、基底前脑、内侧隔核等多个觉醒核团的投射。结构性连接为觉醒“能够”影响记忆提供了基础，而觉醒水平则决定了觉醒“如何”有效调节记忆处理。当大脑遇到相关外部刺激时，觉醒促进区域的兴奋性增高，提升了觉醒水平，从而能够向记忆相关区域传递更强或更具选择性的信号，促进记忆编码。同样，提升的觉醒水平通过加强觉醒促进区域与特定记忆回路（尤其是与已存储记忆相关的回路）的相互作用来增强记忆提取。

觉醒通过记忆印迹调控记忆

在细胞水平，觉醒通过提供一种神经化学环境（如食欲素、组胺）直接影响神经元的内在兴奋性，从而偏向性地选择哪些神经元被招募到记忆印迹中。在网络水平，觉醒调节印迹集群的大小和特异性。适度的觉醒提升有助于形成清晰、稳定的印迹，而过度觉醒则可能导致印迹过大、特异性下降，损害记忆回忆。在系统水平，觉醒 governs 印迹细胞在全脑范围内的协调再激活。提升的觉醒水平（如由新异环境诱导）增强了这种再激活，促进高效提取。有趣的是，不同的觉醒促进脑区可能对记忆编码和提取有偏重，例如外侧下丘脑的食欲素能神经元主要调控编码，而乳头体上核神经元则优先促进提取。

觉醒通过突触可塑性调控记忆

突触是大脑中介导神经元连接的基本结构和功能单位，突触强度的活动依赖性调制（即突触可塑性），包括长时程增强（long-term potentiation, LTP）和长时程抑制（long-term depression, LTD），被广泛认为是记忆形成和存储的细胞基础。在觉醒期间，持续的大脑兴奋性和环境感觉输入驱动了任务相关突触连接的强化，这对初始记忆编码至关重要。研究表明，从果蝇到小鼠，长时间觉醒期间突触数量（如树突棘密度）会增加，尤其是在海马和前额叶皮层等关键记忆区域。与此互补，睡眠则根据突触稳态假说（Synaptic Homeostasis Hypothesis, SHY），对突触连接进行精细化修剪，消除冗余或弱连接，为后续觉醒期的新学习释放神经资源。多个觉醒促进环路通过调节记忆相关脑区内的突触可塑性来影响记忆。例如，激活蓝斑去甲肾上腺素能投射可诱导记忆相关脑区的LTP，改善空间学习和记忆。

觉醒通过神经振荡调控记忆

神经振荡是指大脑中神经元产生的节律性电活动。觉醒调节系统对神经振荡施加严格控制。许多掌管觉醒的核团也通过振荡依赖性机制调控记忆编码/提取。例如，中缝背核的5-羟色胺能神经元门控海马theta节律，从而组织时间编码并支持新物体识别和情境恐惧记忆所需的突触可塑性。蓝斑去甲肾上腺素能投射通过增强锥体神经元的兴奋性来驱动感觉诱发的gamma振荡（在海马和皮层），直接通过齿状回支持恐惧记忆的编码和提取。外侧下丘脑食欲素能神经元投射到内侧内嗅皮层，可增强局部gamma功率和MEC-海马gamma一致性，从而改善空间记忆。乳头体上核谷氨酸能神经元强烈调节皮层theta和gamma振荡的频谱功率。破坏SuM到DG的谷氨酸传递会消除海马theta-gamma耦合并损害小鼠的空间记忆提取。

成人海马神经发生：觉醒调控记忆的新机制

成人海马神经发生（AHN）是指在海马齿状回的颗粒下区持续产生少量新生神经元的过程，这些神经元整合到现有海马环路中调节记忆。AHN对记忆的调控是一个多维过程，其中新生神经元数量、活性和成熟状态的协同增强对于记忆改善至关重要。多个觉醒系统调节AHN。适度的觉醒水平提升（如通过丰富环境或运动）可促进AHN。例如，乳头体上核作为关键的觉醒促进区域，向DG传递新异信息，通过共同释放GABA和谷氨酸影响AHN的不同阶段，从而促进空间和情境记忆的提取。外侧下丘脑神经元释放的食欲素也能促进DG内的AHN。此外，去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等其他觉醒促进神经递质也通过不同途径影响神经干细胞的增殖和分化。与其他机制（印迹、突触可塑性、神经振荡）的即时效应不同，觉醒系统对AHN的影响作用于更长的时间尺度（在啮齿类动物中持续数周，在人类中可持续数年），表明觉醒可以通过调节海马中新生神经元的产生和整合，对记忆编码和提取产生持久影响。

觉醒与围术期神经认知障碍

围术期神经认知障碍（PND）包括麻醉和手术后急性和长期认知损害。全身麻醉药通过广泛抑制大多数神经元（包括觉醒系统中的神经元）的活动发挥作用，可能导致术后觉醒水平持续降低和记忆损伤。麻醉苏醒并不等同于恢复到生理性觉醒。与生理性觉醒不同，麻醉后认知功能的恢复是一个延迟的过程。研究表明，麻醉剂可在体内代谢清除后，仍在受体、突触和神经元活动水平产生持续的抑制效应，这被认为是术后觉醒和记忆损害的关键机制。多种全身麻醉药（如七氟烷、异氟烷、丙泊酚）可特异性抑制不同的觉醒促进核团（如蓝斑去甲肾上腺素能神经元、腹侧被盖区多巴胺能神经元、外侧下丘脑食欲素能神经元等），这些核团通常投射到海马、杏仁核等记忆区域并调节记忆功能。因此，麻醉对觉醒系统的持续抑制是导致PND，尤其是在觉醒水平本已较低的老年患者中发生记忆损害的重要原因。

病理状态下的觉醒与记忆损害

在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病中，白天觉醒障碍出现得比睡眠障碍更早，且与记忆编码和提取缺陷密切相关。在AD中，尸检研究显示患者脑内蓝斑、外侧下丘脑和结节乳头体核等觉醒促进神经元发生显著丢失。在AD小鼠模型中，蓝斑内的Tau蛋白沉积损害了多巴胺能和去甲肾上腺素能系统对海马可塑性的调节能力；VTA多巴胺能神经元的丢失影响海马CA1区的突触可塑性；基底前脑的Aβ蛋白沉积破坏胆碱能信号传递；中缝背核5-羟色胺能神经元的丢失损害AHN和记忆；而乳头体上核活动的下降在AD早期即可被观察到，刺激SuM-DG通路可直接挽救AD小鼠的记忆提取。关于LH食欲素能神经元在AD中的功能变化存在看似矛盾的结果，可能与其在睡眠和觉醒不同时相的过度激活或功能丧失有关。在PD中，基底节区多巴胺耗竭和胆碱能系统功能障碍是典型特征，伴有食欲素能神经元的丢失和脑脊液中食欲素水平的下降，这些变化与白天过度嗜睡和记忆障碍相关。

靶向觉醒系统治疗记忆障碍

目前针对神经退行性疾病记忆障碍的治疗缺乏特异性策略。一些靶向觉醒系统的药理学和非药理学干预措施显示出初步效果。莫达非尼（Modafinil）是一种强效促觉醒剂，可作用于外侧下丘脑食欲素能神经元，通过调节gamma振荡和谷氨酸能突触可塑性来促进空间记忆。哌醋甲酯（Methylphenidate hydrochloride）通过抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取来改善认知。多奈哄齐（Donepezil）等胆碱酯酶抑制剂已成为AD认知障碍的一线治疗。认知训练和运动等行为干预可通过增加信息输入、促进觉醒相关神经递质（如NE, 5-HT, ACh）和脑源性神经营养因子（BDNF）的释放来改善认知功能。重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）等非侵入性神经调控技术可通过增加皮层兴奋性和多巴胺水平来改善AD和PD患者的认知。

结论与展望

觉醒系统以活动依赖的方式，通过调节觉醒水平来调控记忆编码和提取。该系统通过影响记忆印迹细胞、突触可塑性、神经振荡和成人海马神经发生（AHN），直接作用于记忆相关脑区，从而调节记忆过程。在衰老、PND以及AD和PD等神经退行性疾病中，觉醒系统的损伤和觉醒水平的降低是记忆障碍的重要贡献者。旨在提升觉醒水平的药物治疗、行为干预和神经调控策略，已成为治疗记忆缺陷的有前景的新途径。尽管本综述侧重于行为和环路机制，但分子过程是觉醒调控记忆不可或缺的一部分。未来的研究需要整合分子、环路和行为学方法，以全面阐明觉醒在多个水平上协调记忆的机制，这将是发现记忆障碍新治疗靶点的关键方向。随着研究的进展，更多的觉醒系统将被识别，其功能将进一步阐明，由觉醒异常诱导记忆缺陷的机制也将被揭示，这将有助于开发针对觉醒系统，特别是那些作用于记忆脑区的精准药物和神经调控策略，以改善记忆障碍。