应用目标试验模拟方法评估针灸结合康复治疗对儿童自闭症谱系障碍的效果：一项回顾性单中心真实世界研究方案

《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Applying Target Trial Emulation to Evaluate Acupuncture Combined with Rehabilitation for Autism Spectrum Disorder in Children: A Retrospective Single-Center Real-World Protocol

　　本研究采用目标试验模拟（TTE）方法，基于西安中医脑病医院自闭症儿童数据库，评估针灸联合康复治疗对ASD儿童核心症状（ATEC评分）及行为（ABC评分）改善的有效性，并探索相关神经影像学机制。

　　近年来，针对自闭症谱系障碍（ASD）的治疗方法在不断拓展，而针灸作为一种传统中医手段，正逐渐受到关注。然而，针灸在ASD治疗中的临床证据仍存在一定的局限性，尤其是在如何准确评估其效果方面。因此，研究者们开始探索新的方法论框架，以更科学、系统地分析针灸在ASD干预中的作用。其中，目标试验模拟（Target Trial Emulation, TTE）作为一种创新的方法，正成为从真实世界数据中推导因果推断的重要工具。本研究正是基于这一方法，旨在评估针灸联合康复治疗对ASD儿童的核心症状改善效果，为针灸在神经发育障碍中的应用提供更坚实的科学依据。

ASD是一种复杂的神经发育障碍，主要表现为社交沟通能力的缺陷以及重复刻板行为的出现。随着全球范围内ASD患病率的上升，其对社会、家庭和医疗体系的挑战也日益凸显。目前，主流的ASD治疗方法主要包括行为干预、语言训练和感觉整合训练等。尽管这些方法在一定程度上能够改善患儿的社交和行为表现，但其治疗效果往往存在较大的个体差异，并且需要长期、高强度的干预。此外，药物治疗虽然在缓解共病行为症状方面有一定作用，但对核心症状的改善效果有限，且长期使用可能伴随副作用。因此，探索具有补充作用的疗法，如针灸，显得尤为重要。

针灸作为传统中医的重要组成部分，其在ASD治疗中的应用已初见成效。一些初步研究显示，针灸可能有助于改善ASD儿童的语言能力、社交互动和感觉行为。然而，这些研究在样本量、干预设计和数据收集方面存在一定的不足，使得针灸的临床有效性尚未得到广泛认可。本研究通过目标试验模拟方法，利用真实世界数据，试图解决这些问题，为针灸在ASD治疗中的应用提供更可靠的证据。

目标试验模拟是一种通过定义清晰的纳入标准、干预方案、随访时间和结局指标，将观察性研究数据用于估计因果效应的方法。这种方法的核心在于模拟随机对照试验（RCT）的结构，从而减少观察性研究中常见的混杂因素和选择偏差。在ASD治疗中，由于针灸难以实现严格的双盲设计，传统RCT方法的局限性尤为明显。因此，TTE方法为评估针灸的疗效提供了一种可行的替代方案，不仅提高了研究的外部效度，也增强了结果的科学性和可靠性。

本研究的数据来源于陕西中医药大学附属西安脑病医院的ASD专科数据库，该数据库涵盖了2013年1月至2025年4月期间入院的5648例ASD儿童的临床记录。研究对象为2至12岁的ASD儿童，其诊断依据为DSM-5标准。研究采用回顾性TTE方法，将参与者分为两组：一组接受康复治疗联合针灸，另一组仅接受康复治疗。为了确保两组之间的可比性，研究采用了倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）方法，以平衡基线特征。研究预计纳入250至300名参与者，经过匹配后至少保留180名有效案例。

研究的主要结局指标为ATEC（Autism Treatment Evaluation Checklist）评分的变化，该评分工具涵盖了语言、社交、感觉认知和健康行为等多个维度，能够全面评估ASD儿童的症状改善情况。次要结局指标包括ABC（Aberrant Behavior Checklist）评分的变化，以及通过多模态神经影像学手段（如结构磁共振成像、功能磁共振成像和扩散张量成像）评估的脑结构和功能变化。这些指标的综合分析有助于揭示针灸对ASD儿童的潜在神经机制。

研究的分析方法包括配对t检验、多变量回归分析和相关性分析，以估计治疗效果并控制混杂因素。此外，研究还进行了平衡性诊断和敏感性分析，以评估结果的稳健性。在数据处理方面，研究采用R语言（版本4.3.3）进行统计分析，并通过脚本化流程确保结果的可重复性。缺失数据的处理采用多重插补方法，以提高数据完整性。同时，所有个人身份信息均被匿名化处理，以保护患者隐私。

研究的预期结果是，针灸联合康复治疗组在ATEC评分上的改善幅度将显著高于仅接受康复治疗的对照组。此外，ABC评分和神经影像学指标的变化也可能与临床改善相一致，特别是与社交沟通和感觉处理相关的脑区及网络。这些发现将为针灸在ASD治疗中的应用提供真实世界证据，同时为未来RCT的设计和临床实践指南的制定提供参考。

从方法论的角度来看，本研究的创新之处在于将目标试验模拟方法应用于针灸与康复治疗的联合干预评估。这种方法不仅能够克服传统观察性研究的局限性，还能在缺乏随机对照条件的情况下，提供更接近真实临床情境的因果推断。同时，通过纳入多模态神经影像学数据，研究还试图揭示针灸干预可能影响的神经机制，为中医理论与现代神经科学的结合提供新的视角。

尽管本研究具有一定的方法学优势，但也存在一些局限性。首先，研究数据来源于单一中心，可能无法完全反映不同地区和文化背景下的治疗效果。其次，针灸干预的标准化程度仍然有限，尽管数据库中已有详细的注释信息，但实际操作中可能仍存在技术差异，如针刺角度、刺激强度等，这些都可能影响治疗效果。此外，由于研究是回顾性的，结局评估可能存在一定的主观性，尽管使用了标准化评分工具，但仍需进一步引入客观生物标志物以提高评估的准确性。最后，研究主要关注12周内的短期疗效，缺乏长期随访数据，因此无法全面评估针灸治疗的持久性效果。

伦理方面，本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则，确保研究对象的权益和尊严。研究方案已获得陕西中医药大学附属西安脑病医院伦理委员会的批准（批准号：XNLL-2025-018）。由于研究仅使用已有的匿名化临床数据，未对患者进行额外干预，因此伦理委员会豁免了重新获得知情同意的要求。同时，研究过程中严格遵守相关法律法规和机构的数据安全政策，确保数据的合法使用和隐私保护。

综上所述，本研究通过目标试验模拟方法，结合真实世界数据，评估针灸联合康复治疗对ASD儿童的疗效。研究不仅关注临床指标的变化，还试图揭示针灸干预可能的神经机制。尽管存在一定的局限性，但其方法学上的创新和对真实临床情境的反映，为未来针灸在ASD治疗中的应用提供了重要的科学依据。同时，研究的成果也有可能为其他神经发育障碍的治疗策略提供参考，推动中医与现代医学的融合。未来的研究可以进一步扩大样本规模，采用多中心设计，以提高结果的外部效度。此外，结合多组学技术（如微生物组、代谢组）的研究也将有助于更全面地理解针灸的潜在作用机制。