BridgeNet：融合序列与结构信息的高效蛋白质功能预测新框架

《Briefings in Bioinformatics》：BridgeNet: a high-efficiency framework integrating sequence and structure for protein and enzyme function prediction

　　本研究针对蛋白质序列与结构信息割裂的瓶颈问题，提出了BridgeNet预训练深度学习框架。该框架通过创新的潜在环境矩阵无缝整合双模态信息，在酶分类(EC)、基因本体(GO)注释、辅酶特异性预测和肽毒性预测等任务中均超越现有最优模型。该研究为计算生物学提供了兼具卓越性能与计算效率的解决方案，显著推进了蛋白质表征学习领域的发展。

　　

蛋白质作为生命活动的主要执行者，其功能预测一直是生物信息学领域的核心挑战。传统实验方法如X射线晶体学和冷冻电镜虽能精确解析结构，但耗时耗力且难以规模化。尽管AlphaFold等算法在结构预测领域取得突破，ESM等序列模型在功能注释方面表现卓越，现有方法大多孤立处理序列或结构信息，未能充分捕捉二者之间的内在关联。这种模态割裂限制了模型对蛋白质环境适应性（如pH、温度变化）的理解，尤其对固有无序蛋白等复杂体系的分析能力不足。

发表于《Briefings in Bioinformatics》的BridgeNet研究，通过创新性地引入潜在环境矩阵概念，构建了能够双向映射序列与结构信息的深度学习框架。该模型包含三个核心模块：采用Transformer架构的序列编码模块负责提取序列特征；基于图卷积网络(GCN)的结构编码模块处理蛋白质三维结构；桥接模块则通过线性变换实现双模态表征的对齐。特别值得注意的是，模型预训练阶段利用UniRef50数据库中6300万条蛋白质序列及其对应结构信息，但下游预测时仅需序列输入即可获得结构增强的表征，显著提升了实用价值。

关键技术方法包括：基于BLOSUM-62矩阵的序列嵌入策略，以5?距离阈值构建蛋白质结构图，Transformer编码器-解码器架构的序列表征模块，图卷积网络的结构表征模块，以及通过潜在环境矩阵实现序列-结构对齐的桥接机制。研究采用7:1:2的数据划分策略，在酶功能预测、辅酶分类和肽毒性预测等任务上进行了系统验证。

蛋白质功能预测

BridgeNet在EC编号预测中达到86.6%的Fmax值，较次优模型提升4.6%；酶反应分类准确率达89.3%。在GO注释任务中，MF(分子功能)子类表现最佳(Fmax=66.7%)。t-SNE可视化显示序列与结构表征在潜在空间高度重叠，证实了双模态融合的有效性。

辅酶分类

在NAD⁺/NADP⁺特异性预测任务中，模型AUC值达0.989，召回率0.963。虽然准确率(0.970)略低于SABLE模型(0.973)，但计算效率显著提升，内存占用和推理时间远低于INSIGHT-ESM2等复杂模型。

肽毒性预测

BridgeNet的F1-score(92.9%)和MCC(90.0%)均显著优于ToxIBTL(83.0%)和tAMPer(86.0%)等先进方法，auPRC值达96.6%，展现了卓越的毒性识别能力。

消融实验

对比实验表明，完整模型性能始终优于仅使用序列或结构信息的简化版本，验证了双模态融合设计的必要性。桥接损失函数在训练过程中持续下降，说明序列-结构对齐效果逐步增强。

该研究通过引入环境矩阵概念，巧妙解决了蛋白质构象多样性带来的建模挑战。BridgeNet的创新性不仅体现在性能提升，更在于其开创了"预训练时融合结构先验，推理时仅需序列输入"的新范式。这种设计使模型能够适应动态生物环境（如翻译后修饰、分子伴侣作用），为研究固有无序蛋白等复杂体系提供了新思路。未来可进一步整合蛋白质互作、进化信息等多源数据，拓展在抗体设计、酶工程等领域的应用。该框架的模块化设计也为后续研究提供了可扩展的基准平台。