吸入的超细长颗粒从鼻腔进入大脑的过程：已知事实与未解之谜

《Frontiers in Toxicology》：Nose-to-brain translocation of inhaled ultrafine elongated particles: facts and mysteries

　　纳米长纤维矿物颗粒（EMPs）通过嗅神经和三叉神经进入中枢神经系统（CNS），分布于嗅球、杏仁核和 cerebellum，伴随髓鞘损伤和 corpora amylacea（CA）体形成，提示炎症或氧化应激反应。HRSTEM 和 IHC 技术证实 EMPs 与周围组织存在离子释放及生物矿化相互作用，如 Ferritin 纳米颗粒堆积。血脑屏障（BBB）的潜在泄漏机制需进一步验证。

　　本研究通过高分辨率扫描透射电子显微镜（HRSTEM）与免疫组化（IHC）等技术手段，首次揭示了空气中纳米级的长形矿物颗粒（EMPs）能够通过两个神经通路进入人体中枢神经系统（CNS）。研究对象为来自“宗教团体研究”（ROS）项目的11名受试者的脑组织样本，这些样本来自不同地区的社区，且受试者均无已知的痴呆病史。通过分析这些脑组织样本，研究团队发现，纳米级EMPs能够从鼻腔黏膜沉积点进入大脑，分别通过嗅觉通路（如嗅球、嗅束和杏仁核）和三叉神经通路（如小脑）进行转移。此外，研究还指出，这些纳米级EMPs可能通过血液-脑屏障（BBB）进入大脑，特别是当BBB因年龄增长或炎症而变得通透时。

EMPs是一种具有特殊形态的纳米颗粒，通常被定义为长度大于5微米、直径小于3微米且纵横比大于3:1的纤维状颗粒。然而，本研究关注的是通过神经通路进入大脑的纳米级EMPs，其尺寸远小于传统定义中的纤维颗粒，因此在脑组织中的分布和作用机制需要重新评估。研究团队通过HRSTEM分析，确认了EMPs在脑组织中的存在，并通过IHC技术检测了这些颗粒与脑组织的相互作用，包括其与神经元、胶质细胞和CA（淀粉样蛋白样结构）的结合情况。研究发现，EMPs不仅存在于嗅觉通路相关区域，还出现在小脑等更深层的脑组织中，表明其在大脑中的广泛分布。

在具体的分析中，HRSTEM技术能够清晰地展示EMPs的形态和化学组成，而IHC则有助于识别这些颗粒在脑组织中的位置和与周围细胞的相互作用。研究发现，EMPs通常与CA形成紧密关联，CA被认为是衰老和神经退行性疾病中的典型沉积物。此外，EMPs还与铁蛋白纳米颗粒的积累相关，这可能反映了体内对这些外来颗粒的炎症反应。通过这些技术手段，研究团队能够观察到EMPs在嗅球、杏仁核和小脑等不同脑区的分布情况，并记录其与周围组织的相互作用，包括表面离子的释放、纤维的分解以及组织成分的变化。

研究还发现，EMPs在进入大脑后会经历一系列的生物加工过程。这些过程包括纳米级纤维碎片的脱落、表面离子的释放以及碳基冠状结构的形成。这些生物加工现象不仅改变了EMPs的表面化学性质，还可能影响其在脑组织中的毒性表现。例如，某些EMPs在进入嗅球后，其表面的硅元素会进一步迁移到周围组织，导致局部元素分布的变化。同时，EMPs的出现还与神经元的脱髓鞘现象密切相关，这可能表明它们对神经组织具有潜在的毒性影响。

此外，研究还探讨了不同脑区中EMPs的化学组成差异。例如，在嗅球中，EMPs主要由二氧化硅（SiO?）纤维组成，而小脑中的EMPs则显示出更多的混合金属氧化物成分，如镁、硅、铁和氧的组合。这些不同的化学组成可能与它们在不同神经通路中的运输路径有关。同时，研究还指出，某些EMPs在进入脑组织后，会与周围的神经元和胶质细胞发生反应，导致局部的炎症和氧化应激。这种反应可能与EMPs的生物加工过程相关，也可能对神经退行性疾病的发病机制产生影响。

在讨论部分，研究团队指出，虽然他们已经确认了EMPs通过嗅觉和三叉神经通路进入大脑的路径，但仍然存在许多未解之谜。例如，如何区分不同大小的EMPs进入大脑的途径？是否存在其他可能的进入方式，如通过视神经或角膜？此外，纳米级EMPs在脑组织中的生物加工机制仍需进一步研究，特别是它们如何影响神经元的正常功能和结构稳定性。研究还提到，虽然BBB在正常情况下能够有效阻挡外来物质进入大脑，但在老年人或炎症状态下，BBB可能会变得通透，从而允许纳米级EMPs进入更深层的脑组织。

本研究的结果不仅为理解空气污染对神经系统的影响提供了新的视角，也为未来研究纳米级EMPs在神经退行性疾病中的潜在作用奠定了基础。尽管目前的研究样本数量有限，无法得出明确的因果关系，但这些发现仍然具有重要的科学意义。它们表明，空气中的纳米级EMPs可能通过神经通路进入大脑，并在不同脑区中引发一系列的生理和病理变化。这些变化可能与神经退行性疾病的发展有关，因此需要进一步的实验研究来验证这一假设。

此外，研究还指出，EMPs的生物加工过程可能影响其在脑组织中的毒性表现。例如，某些EMPs在进入嗅球后，其表面的元素分布会发生变化，导致局部的离子失衡和氧化应激。这种变化可能与神经元的损伤和炎症反应有关，因此需要更深入的机制研究来阐明其具体作用方式。同时，研究还提到，EMPs的形态可能对其与脑组织的相互作用产生重要影响。例如，纳米级的纤维结构可能更容易与神经元的细胞膜发生接触，从而引发更广泛的生物反应。

总的来说，这项研究通过结合先进的显微成像技术和免疫组化分析，首次揭示了空气中的纳米级EMPs能够通过嗅觉和三叉神经通路进入人体中枢神经系统，并在不同脑区中引发一系列的生理和病理变化。这些发现不仅拓展了我们对空气污染与神经系统健康之间关系的理解，也为未来的相关研究提供了重要的基础。然而，由于研究样本数量有限，仍需进一步的实验和临床研究来验证这些发现的普遍性和具体机制。