综述：肠道微生物群失调是导致中风相关性肺炎的原因：机制与靶向治疗策略

《Frontiers in Neuroscience》：Gut microbiota dysbiosis drives stroke-associated pneumonia: mechanisms and targeted therapeutic strategies

　　肠道菌群失调与卒中后肺炎（SAP）的关联及靶向治疗策略。研究发现，卒中后肠道菌群紊乱（如SCFAs-producing菌减少、条件致病菌增加）通过肠-脑轴和肠-肺轴加剧炎症反应，导致LPS水平升高和肺组织损伤。治疗包括饮食调整（高纤维、低盐低脂）、益生菌/益生元、抗生素优化（如omadacycline）、粪菌移植（FMT）及呼吸道菌群移植。早期干预可改善肠道屏障功能，调节代谢物平衡，降低SAP发生率及严重程度。

　　近年来，研究者们逐渐认识到肠道微生物群在免疫调节中的核心作用，特别是在与某些疾病如脑卒中相关性肺炎（SAP）的联系上。SAP是脑卒中后最常见的感染并发症之一，其发生率大约在7%到38%之间，且与较高的死亡率、残疾率以及较差的临床预后密切相关。尽管SAP和吸入性肺炎有时被混为一谈，但它们在病理机制和临床表现上存在差异。SAP不仅包括因误吸导致的肺部感染，还涉及由脑卒中引发的免疫功能障碍和肠道菌群失衡，通常需要抗生素治疗，且不能自行缓解。因此，SAP是一个由多种因素共同作用的复杂疾病，不能仅通过误吸来解释。

随着对SAP机制研究的深入，越来越多的证据表明，肠道微生物群的变化与SAP的发生和进展密切相关。在脑卒中后，肠道菌群的结构和功能会发生显著改变，包括有益菌的减少、潜在致病菌的增加以及关键代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）和脂多糖（LPS）水平的变化。这些变化可能通过“肠道-脑-肺轴”（MGBA和MGLA）影响免疫调节和炎症反应，从而加剧SAP的发展。SCFAs主要由肠道内有益菌群产生，它们具有抗炎和免疫调节的功能，而LPS则是某些致病菌的外膜成分，能够激活免疫反应，促进全身性炎症。因此，肠道菌群的失衡可能成为SAP发生的重要诱因。

临床和实验研究表明，脑卒中后肠道菌群的紊乱可能通过多种机制促进肺部感染。一方面，由于吞咽功能受损，患者容易发生误吸，导致胃内容物进入呼吸道，进而引发肺部感染。另一方面，肠道屏障功能的破坏使得肠道微生物及其代谢产物能够通过血液循环或淋巴系统迁移到肺部，进一步激活局部免疫反应，加剧炎症。在动物模型中，研究发现，脑卒中后肠道菌群的变化会导致肺部微生物组成与肠道相似，表明肠道与肺部之间可能存在某种交流机制。此外，一些研究还指出，肠道微生物的失衡可能与脑卒中后免疫功能的抑制（SIIS）相关，从而降低机体对感染的防御能力。

从微生物群落的结构来看，健康个体的肠道菌群主要由厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）主导，而脑卒中患者的肠道菌群中，变形菌门（Proteobacteria）的比例显著上升，同时拟杆菌门减少。这种菌群失衡可能影响SCFAs的生成，进而削弱肠道和肺部的免疫屏障功能。例如，研究发现，脑卒中后SCFAs水平的下降可能与有益菌群如Roseburia、Prevotella和Faecalibacterium的减少有关。同时，一些条件致病菌如Enterococcus、Parabacteroides和Corynebacterium的过度增殖可能进一步加剧炎症反应。

值得注意的是，虽然抗生素在SAP的治疗中仍然占据重要地位，但其广泛应用可能导致抗生素耐药性的增加，而新型抗生素的研发面临诸多挑战。因此，研究者们开始探索以肠道微生物群为靶点的治疗策略，包括饮食干预、益生菌、益生元、后生元、粪菌移植（FMT）以及呼吸道微生物移植。这些方法不仅有助于恢复肠道微生物群的平衡，还可能通过调节免疫功能和炎症反应来降低SAP的发生风险。

在临床实践中，早期恢复口服饮食已被证明有助于降低SAP的发病率。然而，过早恢复口服进食也可能增加误吸的风险，因此需要在严格评估后进行个体化管理。此外，调整饮食结构，如增加膳食纤维摄入、减少高盐和高脂肪饮食，有助于改善肠道菌群的组成，促进SCFAs的生成，从而增强免疫屏障功能。然而，某些饮食干预措施，如高热量饮食或生酮饮食，可能对肠道菌群产生不利影响，增加感染风险。

益生菌作为一种潜在的治疗手段，已被研究用于改善肠道菌群平衡并降低SAP的风险。尽管目前缺乏直接的临床证据支持益生菌在预防SAP中的作用，但已有研究表明，益生菌能够减少重症监护病房（ICU）中患者发生呼吸机相关性肺炎（VAP）的风险。此外，一些微生物衍生的产物，如后生元，可能成为益生菌的替代方案，通过调节炎症因子和氧化应激水平来改善肺部防御能力。

粪菌移植（FMT）作为一种新兴的微生物治疗方法，已在多种肠道相关疾病中展现出潜力，包括炎症性肠病、帕金森病、自闭症谱系障碍以及脑卒中。尽管FMT在治疗SAP方面的直接证据尚不充分，但动物研究表明，FMT能够恢复肺部细胞功能并改善急性肺损伤和假单胞菌感染的预后。此外，FMT可能通过增加产SCFAs菌群，如Lachnospiraceae和Ruminococcaceae，来降低LPS水平和促炎因子的浓度，从而减轻肠道和肺部的炎症反应。

呼吸道微生物移植则通过恢复上呼吸道的正常微生物组成，提高对病原体的抵抗力，增强局部免疫防御。一些研究指出，特定的共生菌株，如表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）的某些菌株，可能通过激活核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（Nod2）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）信号通路，增强肺部巨噬细胞的吞噬能力。此外，乳酸菌等益生菌在呼吸道中的应用也显示出调节先天免疫反应的潜力，可能成为预防和治疗SAP的新策略。

综上所述，肠道微生物群及其代谢产物在SAP的发病机制中扮演着重要角色。尽管SIIS和误吸是SAP的主要诱因，但肠道微生物的失衡可能通过多种途径加剧肺部感染的风险。因此，未来的研究应进一步探索肠道微生物群与SAP之间的具体联系，开发以微生物群为基础的个性化干预策略，同时加强微生物治疗的安全性评估和临床验证，以期为脑卒中后肺炎的预防和治疗提供新的思路。