TMEM106B基因变异通过调控小胶质细胞激活和细胞因子反应影响慢性创伤性脑病的神经炎症机制

《Acta Neuropathologica》：Genetic variation in TMEM106B alters microglial activation and cytokine responses in chronic traumatic encephalopathy

　　本研究针对慢性创伤性脑病(CTE)患者中TMEM106B基因风险变异(rs3173615)如何调控神经炎症反应这一关键问题展开。研究人员通过对323例有重复头部撞击史(RHI)的脑组织捐献者进行分析，发现TMEM106B风险基因型(CC)在65岁以上人群中与更高CTE分期(OR=2.748)和TDP-43包涵体形成(OR=3.649)显著相关，而在较年轻人群中与痴呆风险增加相关(OR=6.912)。机制研究表明，该风险变异显著改变了细胞因子与微胶质细胞标记物(IBA1/CD68/TREM2)及病理蛋白之间的关联模式。这些发现揭示了TMEM106B通过调节神经炎症反应影响CTE进展的新机制，为治疗干预提供了新靶点。

　　

在接触性运动、军事服役和暴力事件中，重复头部撞击(RHI)带来的脑损伤风险日益引起关注。慢性创伤性脑病(CTE)作为一种与RHI密切相关的神经退行性疾病，其典型病理特征包括神经元内过度磷酸化tau蛋白(p-tau)在皮质沟深部血管周围异常沉积。然而，令人困惑的是，即使暴露于相似程度的头部撞击，不同个体间CTE的病理严重程度和临床表现存在显著差异，这提示遗传因素可能在疾病易感性和进展中扮演重要角色。

近年来，跨膜蛋白106B(TMEM106B)基因中的常见风险变异被发现与多种神经退行性疾病相关，包括额颞叶变性(FTLD)、肢体主导的年龄相关TDP-43脑病(LATE)以及阿尔茨海默病(AD)。前期研究表明，TMEM106B风险变异(rs3173615)与更严重的CTE病理相关，但其具体作用机制尚不明确。尤其值得关注的是，TMEM106B蛋白主要定位于晚期溶酶体膜，参与调控微胶质细胞中溶酶体的大小、形态和酸化功能，而微胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，在清除异常蛋白聚集体中发挥关键作用。因此，探究TMEM106B基因变异是否通过调节神经炎症反应影响CTE病理进程，具有重要的科学价值和临床意义。

为了解答这一科学问题，由Shahar Hartman等研究人员组成的团队在《Acta Neuropathologica》上发表了最新研究成果。研究人员从UNITE脑库中筛选了482例有RHI暴露史的脑组织捐献者，排除了伴有FTLD、ALS、LBD和AD等其他神经退行性病变的149例样本后，最终纳入了323例样本进行分析，其中包括268例CTE患者和55例无显著神经病理改变的对照者。

研究团队采用多种关键技术方法开展系统性分析：通过TaqMan SNP基因分型技术检测TMEM106B rs3173615和APOE基因型；利用免疫组织化学染色结合数字病理分析平台定量评估背外侧前额叶皮质(DLPFC)区域的AT8(tau)、IBA1(总小胶质细胞)、CD68(活化小胶质细胞)阳性细胞密度；采用多重电化学发光免疫分析技术检测脑组织匀浆中多种细胞因子(IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-α、TNF-β等)和神经退行性标记物水平；基于严格的神经病理学评估标准进行CTE分期和TDP-43包涵体鉴定；通过回顾性临床资料收集和统计分析，探究基因型与病理表型、临床表现之间的关联。

TMEM106B风险基因型与CTE严重程度及TDP-43病理的年龄特异性关联

研究发现，TMEM106B风险基因型对CTE病理的影响呈现明显的年龄依赖性。在65岁以上的捐献者中，携带TMEM106B风险基因型(CC)者发生更高阶段CTE的风险显著增加(OR=2.748, 95%CI 1.183-6.383, p=0.019)，这一效应强度相当于参与接触性运动超过8年所带来的风险。同时，风险基因型还与TDP-43包涵体形成的更高几率相关(OR=3.649, 95%CI 1.278-10.422, p=0.016)。而在较年轻(≤65岁)的捐献者中，TMEM106B风险基因型与痴呆风险显著增加相关(OR=6.912, 95%CI 2.015-23.705, p=0.002)，相当于27年接触性运动带来的风险。

TMEM106B基因变异改变细胞因子与微胶质细胞的关联模式

在DLPFC区域的深入分析揭示了TMEM106B基因型对神经炎症网络的显著调节作用。在保护性基因型携带者中，多种细胞因子与微胶质细胞标记物呈现显著正相关：IL-8和IL-6与IBA1(总微胶质细胞)、CD68(活化微胶质细胞)和TREM2均呈正相关；IL-10、IL-1β、IL-4、IL-8、TNF-α、TNF-β、IL-1α和IL-6与CD68阳性细胞密度正相关。相比之下，在风险基因型携带者中，这些正相关关系大多消失，反而出现IL-10、IL-4和TNF-α与TREM2的负相关关系，表明TMEM106B风险基因型导致微胶质细胞对细胞因子刺激的反应异常。

TMEM106B风险改变细胞因子与tau病理的相互关系

细胞因子与tau病理的关联同样受到TMEM106B基因型的调节。在保护性基因型个体中，IL-10、IL-13、IL-4、TNF-α、TNF-β和IL-1α与Ptau₂₃₁水平呈负相关，而IL-6和IL-8与AT8阳性神经原纤维缠结密度正相关。风险基因型则改变了这一关联模式：TNF-β与Ptau₂₀₂/Ptau₃₉₆比值正相关，IL-8与该比值负相关，TNF-α与皮质AT8 tau病理负相关。这些发现提示，TMEM106B风险基因型可能通过削弱细胞因子对tau病理的正常反应性，导致异常蛋白清除障碍。

TMEM106B变异影响细胞因子与β-淀粉样蛋白的关联

对β-淀粉样蛋白病理的分析进一步证实了TMEM106B的调节作用。在风险基因型携带者中，TNF-β和IL-4与Aβ₄₀水平负相关，而保护性基因型个体中IL-6与Aβ₄₀负相关。值得注意的是，在阿尔茨海默病单独队列中观察到的细胞因子与淀粉样蛋白病理的关联模式与CTE中存在明显差异，突出了疾病特异性背景对TMEM106B功能的影响。

本研究通过系统的遗传-病理-炎症多维度分析，揭示了TMEM106B基因变异在CTE中的重要作用及其潜在机制。研究发现，TMEM106B风险基因型(rs3173615)与更严重的CTE病理表型、TDP-43包涵体形成以及年轻患者的痴呆风险增加相关，且这些关联具有年龄特异性。更重要的是，研究首次证实TMEM106B风险基因型显著改变了神经炎症反应与病理蛋白之间的正常关联模式，导致微胶质细胞激活和细胞因子反应的异常。

从机制角度看，TMEM106B风险变异可能通过影响溶酶体功能，破坏微胶质细胞对异常蛋白的清除能力，同时改变细胞因子信号的正常调节功能。特别是TREM2阳性微胶质细胞与细胞因子的关联在风险基因型中的逆转，提示疾病相关微胶质细胞(DAM)的功能障碍可能是TMEM106B介导CTE进展的关键环节。这些发现不仅解释了遗传因素如何影响CTE的个体差异，也为开发针对TMEM106B相关通路的新型治疗策略提供了理论依据。

该研究的临床意义在于，TMEM106B基因型可能作为预测CTE进展和预后的生物标志物，有助于识别高风险人群并进行早期干预。同时，针对TMEM106B下游信号通路和神经炎症网络的调节，可能成为未来CTE治疗的新方向。值得注意的是，TMEM106B风险基因型对神经炎症的影响在CTE和AD中表现出疾病特异性，提示不同神经退行性疾病的分子机制存在重要差异，未来研究需要考虑疾病背景对基因功能的影响。

总体而言，这项研究深化了我们对遗传因素、神经炎症和神经退行性病变之间复杂相互作用的理解，为CTE的精准医疗奠定了基础。未来的研究需要进一步阐明TMEM106B影响微胶质细胞功能和细胞因子信号的具体分子机制，并在更大样本和更多样人群中验证这些发现，最终为CTE的预防和治疗提供新的思路。