综述：多酚对神经退行性疾病中肠道微生物代谢物和组成的影响：一项系统评价

《Nutrition & Metabolism》：The effects of polyphenols on gut microbial metabolites and composition in neurodegenerative diseases: a systematic review

　　本综述系统评价了多酚通过调节肠道微生物群-肠-脑轴（MGBA）改善神经退行性疾病（NDDs，如阿尔茨海默病AD和帕金森病PD）的潜力。文章指出，多酚及其微生物代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）能重塑肠道菌群（如增加拟杆菌门Bacteroidetes、双歧杆菌Bifidobacterium），增强肠道和血脑屏障（BBB）完整性，降低神经炎症（如IL-1β、TNF-α、IL-6），减少β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白磷酸化，从而改善认知和运动功能。证据主要来自动物研究，提示多酚是NDDs的潜在干预策略，但需人类试验验证。

　　

引言

神经退行性疾病（NDDs），如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），因其在全球老龄化人口中日益增长的患病率，已成为重大的公共卫生挑战。AD的主要特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和tau蛋白缠结，而PD则与α-突触核蛋白聚集形成路易体相关。近年来，肠道微生物群及其通过微生物-肠-脑轴（MGBA）与大脑的相互作用被证实在这些疾病的发生发展中扮演关键角色。膳食多酚，广泛存在于水果和蔬菜中，以其抗氧化和抗炎特性著称。它们大部分（约90-95%）在结肠中被肠道微生物代谢为生物活性更高的分子，进而可能通过调节MGBA来延缓NDDs的进程。

多酚对AD及相关认知障碍动物模型的影响

在AD动物模型中，多种多酚干预显示出显著的神经保护作用。

对促炎和抗炎因子的调节

神经炎症是AD的核心病理特征之一。研究表明，黄苓素（baicalein, 200 mg/kg）、没食子酸（GA, 100 mg/kg）、绿原酸（CGA, 80 mg/kg）、芝麻酚（sesamol, 100 mg/kg或0.05% w/v饮水）、纳米和厚朴酚（Nano-Honokiol, 20 mg/kg）、槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷（Q3G, 50 mg/kg）、蓝莓-桑葚提取物（BME, 300 mg/kg）、姜辣素（gingerol, 100 mg/kg）、Triphala（250/500 mg/kg）和紫檀芪（pterostilbene, 20/60 mg/kg）等均能显著降低大脑皮层或海马体中关键促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的水平。同时，一些多酚如GA、CGA和Q3G还能提升抗炎细胞因子如IL-10、IL-4和IL-5的水平，有助于恢复免疫平衡。

对脑氧化应激、淀粉样蛋白通路和Tau磷酸化的影响

氧化应激和蛋白质错误折叠是AD的另一大特征。GA、CGA、白藜芦醇（resveratrol, 60 mg/kg）和紫檀芪等处理能增强大脑中的抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶）活性，减轻氧化损伤。在淀粉样蛋白通路方面，结果不尽相同：蓝莓和葡萄多酚提取物（PEBG, 500/2500 mg/kg）对β-分泌酶1（BACE1）等蛋白表达影响不显著，而槲皮素（quercetin, 80 mg/kg）能降低组织蛋白酶B（cathepsin B）水平，熟地黄（Radix Rehmanniae Praeparata）能减少pSer404-tau磷酸化并增加胰岛素受体（INSR）和胰岛素受体底物1（IRS-1）表达，姜提取物则减少了海马体Aβ斑块沉积。

对肠道微生物代谢物的影响

多酚经肠道微生物代谢后产生的活性分子，尤其是短链脂肪酸（SCFAs），对大脑健康至关重要。PEBG增加了血浆中的2-羟基苯甲酸等酚酸代谢物；芝麻酚、Q3G、Triphala、姜辣素和紫檀芪等干预显著提高了粪便或肠道中的SCFAs水平，包括乙酸（acetate）、丙酸（propionate）、丁酸（butyrate）、异丁酸（isobutyrate）和戊酸（valerate）等。这些SCFAs被认为能够穿越血脑屏障，发挥抗炎、抗氧化作用，并直接改善认知功能。

对肠道和血脑屏障完整性的影响

肠道屏障和BBB的破坏会允许脂多糖（LPS）等毒素进入体循环和大脑，触发神经炎症。BME、紫檀芪、姜提取物和芝麻酚等处理能显著上调肠道和/或大脑中紧密连接蛋白（如闭锁小带蛋白-1, ZO-1; 闭锁蛋白, occludin; 闭合蛋白-1, claudin-1）的表达，增强屏障功能，降低血清LPS水平，从而减轻全身性和神经炎症。

对肠道微生物组成的影响

多酚干预能显著调节AD模型动物的肠道菌群结构。总体趋势是促进有益菌群和抑制有害菌群。例如，GA、CGA、白藜芦醇、芝麻酚、Curcumin等增加了拟杆菌门（Bacteroidetes）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳酸杆菌属（Lactobacillus）、理研菌科（Rikenellaceae）和别样普雷沃菌（Alloprevotella）等的丰度。同时，Nano-Honokiol、白藜芦醇等减少了螺杆菌属（Helicobacter）、拟杆菌科（Bacteroidaceae）、理研菌属（Rikenella）和普雷沃菌属（Prevotella）等与疾病相关的细菌。这些微生物群落结构的改善与上述代谢物和病理指标的改善密切相关。

多酚对PD动物模型的影响

在MPTP诱导的PD小鼠模型中，多酚同样展现出治疗潜力。

对多巴胺能神经元和运动障碍的保护

菊苣酸（CA, 30/60 mg/kg）、漆黄素（fisetin, 100 ng/kg）、多聚甘露糖醛酸（polymannuronic acid, 30 mg/kg）和姜黄素（curcumin, 60 mg/kg）处理均能增加黑质致密部（SNpc）和纹状体中酪氨酸羟化酶（TH）阳性多巴胺能神经元的数量或纤维密度，并改善MPTP引起的运动迟缓、协调性差等行为缺陷。

对炎症因子和屏障完整性的影响

多聚甘露糖醛酸能降低结肠和SNpc中的TNF-α和IL-6水平，并抑制结肠中环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。CA、多聚甘露糖醛酸和姜黄素均能恢复肠道紧密连接蛋白（ZO-1, occludin）的表达，改善肠道屏障和BBB的完整性。

对微生物代谢物和组成的影响

在PD模型中，姜黄素和多聚甘露糖醛酸能恢复粪便总SCFAs水平，特别是乙酸、丙酸和丁酸的含量。CA处理也能调节多种SCFAs的水平。肠道菌群分析表明，CA增加了厚壁菌门（Firmicutes）/拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例；漆黄素增加了毛螺菌科（Lachnospiraceae）丰度，降低了埃希氏菌-志贺氏菌属（Escherichia-Shigella）等；多聚甘露糖醛酸降低了Turicibacter和乳酸杆菌丰度；姜黄素则恢复了菌群失调，增加了Turicimonas等有益菌。

结论与展望

本系统评价综合了26项动物研究的结果，强有力地表明膳食多酚可以通过重塑肠道微生物群落结构，促进有益微生物代谢物（如SCFAs）的产生，增强肠道和大脑屏障功能，抑制神经炎症和氧化应激，减少Aβ和tau病理，从而在AD和PD模型中发挥神经保护作用，改善认知和运动功能。这些效应主要通过调节MGBA实现。然而，现有证据主要基于动物实验，多酚的作用效果可能因具体化合物、剂量、给药时长和动物模型而异。未来研究需要更多关注人类临床试验，以验证这些发现，并探索多酚作为辅助或预防策略在神经退行性疾病管理中的应用潜力。将富含多酚的饮食或补充剂纳入日常生活，可能为对抗这些毁灭性疾病提供一种有前景的非药物性方法。