综述：阿尔茨海默病分子机制中microRNAs和长链非编码RNA的诊断和治疗潜力

《Discover Medicine》：Diagnostic and therapeutic potential of microRNAs and long noncoding RNAs in the molecular mechanisms of Alzheimer disease

　　本综述系统探讨了非编码RNA（ncRNA），特别是微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）在阿尔茨海默病（AD）中的关键作用。文章深入阐述了miRNA（如miR-124, miR-107）和lncRNA（如NEAT1, BACE1-AS）如何通过调控Aβ代谢、Tau蛋白磷酸化、神经炎症及氧化应激等核心病理过程影响AD进展，并强调了其作为新型生物标志物和精准治疗靶点的巨大潜力，为AD的早期诊断和干预策略提供了新的视角。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，其主要神经病理学特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累和细胞内过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结（NFTs）。尽管当前疗法主要侧重于症状缓解，但新兴研究正致力于寻找能够改变疾病进程的策略。其中，非编码RNA（non-coding RNAs, ncRNAs），尤其是微小RNA（microRNAs, miRNAs）和长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs），因其在AD发病机制中的关键调控作用而备受关注。

AD的发病机制及影响因素

AD的发病机制涉及大脑内复杂的分子和细胞变化。Aβ假说认为，淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶（BACE1）切割产生Aβ肽，后者聚集形成寡聚体（oAβ）和斑块，破坏长期增强（LTP）和长期抑制（LTD），导致突触功能障碍。同时，Tau病理学指向Tau蛋白的异常过度磷酸化，使其从微管上解离，导致微管不稳定、轴突运输受损，最终形成NFTs。Aβ和Tau病理协同作用，共同推动疾病进展。

此外，线粒体功能障碍和活性氧（ROS）的过量产生在AD中也扮演了核心角色。Aβ在线粒体内的聚集会破坏线粒体动力学和呼吸功能，导致ATP生成减少和氧化应激（OS）。氧化应激可损伤蛋白质、脂质和DNA，进一步加剧神经元损伤和认知功能下降。硝化应激的标志物3-硝基酪氨酸（3-NT）在AD患者脑脊液（CSF）中水平升高，并与认知障碍相关。

DNA损伤，特别是单链断裂（SSBs）和双链断裂（DSBs）的积累，也与AD病理有关。Tau蛋白的改变可能削弱其对神经元基因组DNA的保护作用，增加其对氧化损伤的易感性。DNA损伤修复（DDR）机制（如ATM、BRCA1信号）的削弱，进一步促进了神经元的脆弱性。

miRNA在AD中的潜在作用

miRNA通过与其靶信使RNA（mRNA）的3‘非翻译区（3’UTR）结合，在转录后水平调控基因表达。多个miRNA被证实与AD核心病理过程密切相关。

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  具有保护潜力的miRNA：例如，miR-107在AD早期即下调，它通过靶向BACE1 mRNA来负调控Aβ的产生。miR-124则能抑制Tau磷酸化并促进神经发生。miR-132的下调与认知功能受损和神经元凋亡有关。miR-29家族成员（如miR-29, miR-29c-3p）的下调会导致BACE1表达增加和Aβ积累，并与Tau聚集相关。这些miRNA的下调通常与病理加重相关，因此恢复其表达具有治疗前景。
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  促进疾病进程的miRNA：相反，一些miRNA在AD中表达上调，如miR-125b通过调节MAPK信号通路促进Tau磷酸化；miR-146a参与神经炎症调控；miR-34c可诱导细胞凋亡。这些miRNA可能成为干预的靶点。

研究表明，改变这些miRNA的表达可以影响Aβ积累、Tau病理、神经炎症和氧化应激等关键过程，使其不仅是有前景的诊断生物标志物（可在血液、CSF中检测），也是潜在的治疗靶点。

lncRNA在AD中的潜在作用

lncRNA是长度超过200个核苷酸的非编码RNA，可通过多种机制调控基因表达，包括作为竞争性内源RNA（ceRNA）或“分子海绵”吸附miRNA，从而解除miRNA对其靶基因的抑制。

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  参与Aβ病理的lncRNA：BACE1反义RNA（BACE1-AS）可通过与BACE1 mRNA结合使其稳定，并海绵吸附miR-29，从而增加BACE1水平和Aβ产生。核富集丰富转录本1（NEAT1）的失调会影响神经胶质细胞对Aβ的清除。SOX21-AS1通过海绵吸附miR-107等miRNA，影响Aβ代谢和神经元存活。
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  参与Tau病理和其他过程的lncRNA：LINC00507通过调节糖原合酶激酶3β（GSK3β）等参与Tau磷酸化。母系表达基因3（MEG3）的上调可通过激活RIPK1/RIPK3/MLKL介导的坏死性凋亡等途径驱动神经元死亡。其他lncRNA如GAS5、PVT1、MALAT1等则在神经炎症、氧化应激和神经元存活中发挥作用。

这些lncRNA的表达变化与AD病理严重程度相关，显示出作为诊断生物标志物和治疗干预节点的潜力。

lncRNA与miRNA的相互作用及其诊断和治疗意义

lncRNA和miRNA并非孤立作用，它们通过复杂的网络相互对话。lncRNA作为ceRNA海绵吸附miRNA，是AD中一种重要的调控模式。例如，NEAT1可海绵吸附miR-124，从而解除miR-124对BACE1的抑制，间接促进Aβ生成。SOX21-AS1通过吸附miR-107影响Aβ代谢。BACE1-AS通过吸附miR-29影响BACE1表达。SNHG14通过吸附miR-223-3p影响NLRP3炎症小体激活。

这些相互作用网络共同调控着AD的核心病理生理过程。理解这些lncRNA-miRNA轴的功能，不仅深化了对AD发病机制的认识，也为开发基于RNA的精准诊断策略（如利用特定的RNA表达谱）和联合治疗策略（如同时靶向某个轴上的lncRNA和miRNA）提供了新的思路。

结论

非编码RNA，特别是miRNA和lncRNA，已成为AD研究中的重要调控分子。它们在Aβ斑块形成、Tau磷酸化、神经炎症和氧化应激等关键病理过程中发挥着核心作用。特定的miRNA（如miR-124, miR-107, miR-132）和lncRNA（如NEAT1, BACE1-AS, SOX21-AS1）显示出作为早期诊断生物标志物和新型治疗靶点的巨大潜力。尽管在将其转化为临床应用前，仍面临生物标志物特异性、药物递送效率以及潜在脱靶效应等挑战，但针对ncRNA网络的研究无疑为开发阿尔茨海默病的精准诊断方法和疾病修饰疗法开辟了充满希望的新途径。