TREM2通过调节M1/M2小胶质细胞的极化作用，减轻ApoE?/?小鼠的神经炎症并促进神经发生

《Molecular Neurobiology》：TREM2 Alleviates Neuroinflammation and Improves Neurogenesis in ApoE?/? Mice by Regulating M1/M2 Microglial Polarization

　　TREM2通过促进ApoE?/?小鼠海马区M2型微胶质细胞极化，抑制神经炎症并增强BDNF介导的神经发生，其机制涉及PI3K/Akt和ERK1/2信号通路。

　　

摘要

触发受体2（TREM2）是一种主要表达在脑部小胶质细胞上的先天免疫受体。我们之前的研究表明，在APP/PS1转基因小鼠和BV2细胞中，TREM2能够促进小胶质细胞向M2表型极化。据报道，M2型小胶质细胞会释放脑源性神经营养因子（BDNF），从而促进海马区的成年神经发生。然而，TREM2在海马区神经发生中的作用及其潜在机制仍不甚明了。载脂蛋白E敲除（ApoE^?/?）小鼠表现出胆碱能功能障碍、tau蛋白过度磷酸化、突触丢失和功能障碍，这些现象可能影响大脑功能并模拟阿尔茨海默病（AD）的发病过程。在本研究中，TREM2的过表达显著增加了ApoE^?/?小鼠亚颗粒区（SGZ）中MCM2和双皮质素（DCX）细胞的数量。此外，MCM2和DCX的蛋白水平也呈现出相似的趋势。进一步研究发现，TREM2的过表达促进了小胶质细胞从M1型向M2型的表型转换：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和CD86的水平降低，而IL-4、精氨酸酶-1（Arg-1）、BDNF和CD206的水平则升高。重要的是，TREM2的过表达激活了磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）以及细胞外信号调节的蛋白激酶1和2（ERK1/2）信号通路。体外实验表明，TREM2在原代小胶质细胞中的过表达增加了抗炎因子（IL-4、Arg-1）和BDNF的生成，同时减少了促炎因子（TNF-α、IL-1β）的生成。此外，来自TREM2过表达原代小胶质细胞的条件培养基（CM）促进了神经干细胞（NSCs）的增殖并使其分化为神经元。机制研究表明，TREM2的过表达通过PI3K/Akt和ERK1/2信号通路部分调节了小胶质细胞的M2型极化，从而促进了NSCs的增殖和分化。总体而言，这些发现表明TREM2可能通过调节小胶质细胞的M2型极化来抑制神经炎症，并增加M2型小胶质细胞产生的BDNF，从而挽救ApoE^?/?小鼠的海马区神经发生。因此，TREM2可作为促进AD及其他脑疾病中神经发生的有前景的治疗因子。