综述：色氨酸代谢在神经发育中的作用及其对神经发育障碍的影响

《Molecular Neurobiology》：Tryptophan Metabolism in Neurodevelopment and Its Implications For Neurodevelopmental Disorders

　　本综述深入探讨了色氨酸（Trp）代谢在神经发育中的核心作用，重点分析了犬尿氨酸（KP）和微生物吲哛通路。文章系统回顾了临床前与临床研究，揭示了Trp代谢失衡如何通过影响神经免疫、神经递质平衡和肠道菌群-脑轴，为自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷/多动障碍（ADHD）和Rett综合征等神经发育障碍的病理生理提供新见解，并讨论了靶向Trp代谢的潜在治疗策略。

　　

色氨酸代谢作为神经发育的关键调节因子

L-色氨酸（Trp）是人体内最稀有的必需氨基酸，其代谢产物对大脑发育和功能至关重要。Trp主要通过三条主要途径代谢：血清素（5-羟色胺，5-HT）/褪黑激素通路、犬尿氨酸（KP）通路以及肠道微生物衍生的吲哛通路。这些通路产生的神经活性分子深刻影响着神经元的存活、突触可塑性以及免疫调节。

如图1所示，Trp的命运在体内被精确调控。约95%的Trp通过KP代谢，产生一系列被称为犬尿氨酸的神经活性中间体。这些代谢物在神经系统中扮演着双重角色：例如，犬尿喹啉酸（KYNA）是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和α7烟碱型乙酰胆碱（α7nACh）受体的拮抗剂，具有神经保护作用；而喹啉酸（QA）则是NMDA受体的激动剂，具有神经毒性。这种平衡对维持大脑健康至关重要。

中枢神经系统中的色氨酸代谢

犬尿氨酸对中枢神经系统（CNS）具有独特且重要的影响。来自循环的L-犬尿氨酸可被星形胶质细胞和小胶质细胞摄取。在星形胶质细胞中，犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）将其不可逆地转化为KYNA；而在小胶质细胞中，犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）将其代谢为3-羟基犬尿氨酸（3-HK），并最终生成QA。这种细胞特异性的代谢决定了大脑局部的神经兴奋/抑制平衡和神经炎症水平。

如图2所示，Trp及其代谢物在全身各组织（如肠道、肝脏和大脑）间动态分布。Trp需通过L型氨基酸转运体（LAT1）穿过血脑屏障（BBB）进入大脑。在大脑中，Trp不仅用于合成5-HT和褪黑激素，更重要的是通过KP生成KYNA和QA等代谢物，直接调控神经功能。

Trp代谢物还能激活芳香烃受体（AhR），这是一类受环境、微生物和代谢信号影响的转录因子。在CNS中，AhR的异常激活会破坏血脑屏障的稳态，并与神经退行性疾病相关。在发育过程中，过度的AhR激活会干扰小鼠嗅球中间神经元的迁移和树突生长，表明AhR信号在 prenatal（产前）和早期 postnatal（产后）大脑发育中起着关键作用。

色氨酸在神经发育中的关键作用

产前大脑发育阶段

母体循环中的Trp对胎儿大脑发育至关重要。它不仅是蛋白质合成和细胞膜形成的基石，还塑造了影响焦虑和抑郁等行为的血清素能系统。胎盘Trp代谢在整个孕期动态变化，早期妊娠倾向于5-HT合成，而临近足月时则偏向犬尿氨酸产生。研究表明，母体妊娠期Trp失衡（例如，由于压力或饮食因素）会破坏血清素能通路和KP，不仅影响胎盘代谢和胎儿生长，还会对后代成年后的行为产生长期影响。母体炎症也可通过改变胎盘Trp代谢（如上调吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）活性，将Trp代谢导向犬尿氨酸分支）来影响胎儿大脑发育。

产后大脑发育阶段

产后阶段同样是大脑成熟的关键窗口期，需要Trp代谢通路的精确调控。新生儿期感染神经性流感病毒可触发KP，导致小鼠大脑IDO表达增加和KYNA水平暂时性升高，并在遗传易感小鼠中引起长期的感觉门控缺陷。哺乳期铅暴露会导致KYNA和3-HK水平立即升高，且KYNA的升高会持续到成年期，并与认知损伤相关。此外，在大鼠早期生命压力（如母体分离）模型中，IDO的表达在婴儿期海马体中降低，而在成年期前额叶皮层中增加，并伴随抑郁样行为。这些发现表明，KP改变的时间点对神经发育结局至关重要。

肠道微生物群作为连接母体环境与胎儿发育的桥梁，通过塑造Trp的可用性和代谢命运（如将其转化为神经活性和免疫调节代谢物），在这一过程中发挥核心作用。研究表明， prenatal 压力会升高胎盘Trp和5-HT水平，并导致后代长期行为缺陷，而在无菌（GF）小鼠中这些效应消失，提示特定Trp代谢细菌（如Parasutterella和Bifidobacterium）是这些结果的关键调节器。

色氨酸代谢紊乱的后果：神经发育障碍的基础

Trp代谢物的失调与多种神经发育障碍的病理生理密切相关。KP受炎症敏感酶IDO的调节，将Trp代谢与免疫功能联系起来。慢性低度炎症日益被认为是神经发育障碍的一个因素，凸显了Trp代谢在神经免疫相互作用中的重要性。

自闭症谱系障碍（ASD）

约三分之一的ASD个体存在外周血高血清素血症，表现为血小板和尿液中的5-HT及其代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）水平升高。这被认为与肠道嗜铬细胞活性亢进有关，可能源于肠道炎症。除了5-HT，ASD患者的尿液代谢组分析显示KP代谢异常，倾向于生成黄尿酸（XA）和QA，而非神经保护性的KYNA，这可能反映了免疫系统的激活。肠道微生物群失调在ASD相关的Trp代谢中也扮演重要角色。ASD患者肠道中梭菌等产孢子细菌的增多可能通过增加色氨酸羟化酶1（TPH1）表达和降低单胺氧化酶（MAO）活性来促进外周5-HT产生。此外，ASD患者尿液中微生物衍生的Trp代谢物，如吲哚-3-乙酸（IAA）和吲哚乳酸（ILA）水平升高，粪便中吲哚和3-甲基吲哚含量增加，进一步强调了肠道微生物在ASD病理中的作用。

注意缺陷/多动障碍（ADHD）

与ASD类似，ADHD也与炎症和免疫失调有关，Trp代谢是其潜在的分子机制。一项荟萃分析发现，未经治疗的ADHD患者血液中Trp和犬尿氨酸水平持续升高，但KYNA水平低于对照组。在PTCHD1基因敲除的ADHD/ASD小鼠模型中，也观察到血清和大脑中KYN、邻氨基苯甲酸和3-HK升高，并伴有多动、冲动和识别记忆受损。值得注意的是，一线治疗药物哌甲酯（Methylphenidate）已被证明可以调节ADHD患者的Trp代谢，例如显著提高血浆KYNA和黄尿酸水平，并使某些代谢物的昼夜节律恢复正常，这表明Trp代谢物可能作为治疗反应的潜在生物标志物。

Rett综合征（RTT）

RTT是一种由MECP2基因突变引起的罕见遗传性神经发育障碍。尽管证据有限，但研究表明RTT患者特定脑区（如壳核、尾状核）的KYN增加，而5-HT和5-HIAA减少。在血浆中，则观察到KYN水平以及细菌衍生的Trp代谢物吲哚丙酸（IPA）和ILA的降低。在Mecp2基因敲除小鼠中，5-HT及其受体（Htr2a, Htr3a）的减少与运动障碍相关。这些改变可能与血脑屏障上LAT1转运体表达降低，限制了Trp进入大脑有关。

靶向色氨酸代谢的潜在治疗策略

Trp代谢正在成为多种疾病的新兴治疗靶点。策略包括直接补充代谢物、使用益生菌以及靶向5-HT合成和KP中的关键酶（如IDO1、TDO和KMO）。在神经发育障碍方面，除了常用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）外，针对5-HT1A受体的激动剂（如8-OH-DPAT、丁螺环酮）在动物模型中显示出改善社交行为和减少刻板行为的潜力。糖尿病药物二甲双胍（Metformin）也被发现能改变ASD模型小鼠结肠和大脑皮层中的Trp、5-HT和5-HIAA水平，并改善行为表型，其作用可能与调节肠道微生物群和Trp代谢有关。益生菌疗法，如每日给予Lactobacillus helveticus CCFM1076或Bifidobacterium longum CCFM077，可通过恢复ASD模型大鼠的5-HT系统平衡或KYN代谢，来改善自闭症样行为。

结论与展望

现有文献强调了母体饮食、压力暴露、肠道健康、肠道微生物群和炎症反应等多种因素之间复杂的相互作用，它们共同塑造了Trp代谢稳态，并对胎儿大脑发育产生深远影响。然而，Trp代谢网络的复杂性仍然阻碍着对其生理和病理机制的完全理解。几个关键问题有待探索：肠道微生物群如何精确影响宿主Trp代谢？产后压力是否会改变外周和中枢的Trp代谢通路，进而影响关键发育期的大脑网络成熟和可塑性？生命早期KP或微生物吲哛产生的失衡，是促进了ASD和ADHD等神经发育障碍的发生，还是加剧了其神经症状？尽管仍处于早期阶段，但针对Trp代谢的研究揭示了巨大的治疗潜力。未来的研究需要致力于发现可靠的生物标志物，并根据患者的代谢特征进行分层，以期在关键的发育窗口期（甚至从 prenatal 期开始）实施精准干预，从而改善因Trp代谢紊乱导致的长期神经功能异常。