综述：Nrf2-Keap1通路与NLRP3炎症小体在帕金森病中的作用：机制性相互作用与治疗意义

《Molecular Neurobiology》：Nrf2–Keap1 Pathway and NLRP3 Inflammasome in Parkinson’s Disease: Mechanistic Crosstalk and Therapeutic Implications

　　本综述深入探讨了帕金森病（PD）中氧化应激与神经炎症的核心病理环节，重点阐述了核因子E2相关因子2（Nrf2）-Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）通路与NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体之间的复杂相互作用。文章系统梳理了Nrf2激活如何通过诱导血红素氧合酶-1（HO-1）等抗氧化基因，抑制NLRP3炎症小体的活化，从而发挥神经保护作用的分子机制，并评述了靶向该轴线的Nrf2诱导剂和NLRP3抑制剂在临床前及临床研究中的治疗潜力与面临的挑战。

　　

引言

帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，其病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丧失。这一过程与氧化应激、线粒体功能障碍和慢性神经炎症的恶性循环密切相关。在细胞防御体系中，Nrf2-Keap1通路是应对氧化损伤的核心调节者，而NLRP3炎症小体则是先天免疫反应和神经炎症的关键介质。近年来的证据表明，这两大系统之间存在深刻的机制性相互作用，其失调加速了PD的疾病进程。

Nrf2-Keap1通路：结构、机制与调控

Nrf2是一个包含7个保守结构域（Neh1-Neh7）的转录因子。在稳态下，其Neh2域通过“铰链与门闩”机制与胞浆中的传感器蛋白Keap1结合，Keap1作为Cullin-3泛素E3连接酶的底物适配体，介导Nrf2的泛素化降解，使其维持在较低水平。Keap1的BTB结构域、IVR区和Kelch结构域中含有多个对氧化还原敏感的半胱氨酸残基（如Cys¹⁵¹, Cys²⁷³, Cys²⁸⁸）。当细胞遭遇亲电应激或氧化应激时，这些半胱氨酸发生修饰（如S-烷基化、S-亚硝基化），引起Keap1构象变化，使其失去对Nrf2的降解能力。解离后的Nrf2易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列细胞保护基因的转录，包括HO-1、NAD(P)H:醌氧化还原酶-1（NQO1）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等。此外，p62/sequestosome 1（SQSTM1）可通过其Keap1相互作用区（KIR）与Keap1结合，并通过自噬途径降解Keap1，从而以不依赖于氧化应激的方式激活Nrf2。

NLRP3炎症小体结构及其激活

NLRP3炎症小体是一种胞内多蛋白复合物，由传感器蛋白NLRP3、衔接蛋白ASC和效应蛋白pro-caspase-1组成。NLRP3包含一个用于寡聚化的NACHT结构域、一个与ASC结合的PYD结构域以及一个用于感知信号的LRR结构域。当受到病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）（如线粒体活性氧（mtROS）、细胞外ATP、α-突触核蛋白聚集体）刺激时，NLRP3发生寡聚化，通过PYD-PYD相互作用招募ASC，ASC再通过CARD-CARD相互作用招募pro-caspase-1，使其自我切割激活。活化的caspase-1进而切割pro-IL-1β和pro-IL-18，产生成熟的促炎细胞因子IL-1β和IL-18，驱动神经炎症。

Nrf2-Keap1通路与NLRP3在PD中的机制性相互作用

在PD中，多种应激源（如α-突触核蛋白病理、环境毒素）导致mtROS大量产生和线粒体损伤相关分子模式（如mtDNA）释放，这些信号共同启动并激活小胶质细胞中的NLRP3炎症小体。活化的NLRP3炎症小体通过产生IL-1β和IL-18，维持和加剧神经炎症，进一步损害神经元。

另一方面，上述氧化应激条件同时修饰Keap1的半胱氨酸残基，激活Nrf2通路。Nrf2的激活从多个层面抑制NLRP3炎症小体：

1. 1.
   抑制启动信号：Nrf2诱导产生的HO-1分解血红素产生一氧化碳（CO），CO可抑制IκB激酶（IKK）活性，稳定IκBα，从而抑制核因子κB（NF-κB）的核转位。NF-κB是NLRP3和pro-IL-1β等基因转录的关键启动子，因此Nrf2激活间接减少了NLRP3炎症小体的组件合成。
2. 2.
   清除激活信号：Nrf2靶基因产物（如HO-1, NQO1, SOD, GPx）能有效清除ROS，降低细胞内氧化应激水平。mtROS是NLRP3炎症小体激活的关键触发因素，其减少直接削弱了NLRP3的活化信号。
3. 3.
   促进自噬降解：p62不仅激活Nrf2，还作为选择性自噬受体，介导泛素化的NLRP3炎症小体组分通过自噬途径降解。
4. 4.
   调控相关轴線：Nrf2通过维持硫氧还蛋白（TRX）的还原状态，抑制TRX与硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的解离，从而阻止TXNIP激活NLRP3。

Nrf2/HO-1信号下调促进线粒体功能障碍和神经炎症

Nrf2信号通路的下调或功能障碍在PD发病中扮演重要角色。Nrf2缺失会导致细胞抗氧化能力削弱，线粒体更易受损，mtROS产生增加。这不仅直接激活NLRP3炎症小体，还会增强NF-κB信号通路，进一步促进促炎细胞因子的表达，形成氧化应激与神经炎症相互放大的恶性循环。NF-κB的p65亚基还可与Nrf2竞争转录共激活因子如CREB结合蛋白（CBP），从而抑制Nrf2的转录活性，加剧细胞对氧化损伤的敏感性。

治疗意义

靶向Nrf2-NLRP3轴为PD的疾病修饰治疗提供了新策略。临床前研究表明，多种Nrf2诱导剂（如富马酸二甲酯、萝卜硫素、姜黄素、白藜芦醇等）和NLRP3抑制剂（如MCC950）在PD模型中显示出神经保护作用，能改善运动功能，减少多巴胺能神经元丢失。然而，将这类药物成功转化为临床疗法仍面临挑战，包括血脑屏障（BBB）穿透性、脱靶效应、个体遗传差异以及临床疗效的不一致性。未来研究需要开发更具选择性和中枢活性的化合物，并通过精心设计的临床试验验证其在不同疾病阶段的疗效。

结论

Nrf2-Keap1抗氧化通路与NLRP3促炎炎症小体之间的相互作用是PD病理生理过程中的一个关键节点。理解这一轴线的详细调控机制，对于开发能够同时干预氧化应激和神经炎症的新型治疗策略至关重要。尽管挑战存在，但继续深入研究Nrf2-NLRP3轴线，并在此基础上优化药理干预手段，有望为延缓或阻止PD进展带来突破。