Longikaurin A通过调节ROS/JNK信号通路来抑制胶质母细胞瘤中的上皮-间质转化

《NeuroMolecular Medicine》：Longikaurin A - Mediated Regulation of ROS/JNK Signaling Counteracts Epithelial-Mesenchymal Transition in Glioblastoma

　　本研究系统探究长叶柯烷酸（LK-A）抑制胶质母细胞瘤（GBM）上皮-间质转化（EMT）的机制，发现其通过激活ROS-JNK/p38 MAPK通路减少EMT标志物表达及干细胞特性，并在异种移植模型中验证其抑制肿瘤生长的效果，为GBM治疗提供新策略。

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的脑肿瘤，其特征是快速增殖、对治疗具有抗性以及广泛的侵袭性，这种侵袭性主要由上皮-间充质转化（EMT）驱动。Longikaurin A（LK-A）是一种天然的三萜类化合物，已显示出良好的抗癌特性，但其在GBM中调节EMT的作用仍不清楚。本研究旨在系统地探讨LK-A对TGF-β1诱导的EMT的抑制作用，并阐明其抗侵袭潜力的潜在分子机制。LK-A抑制了与EMT相关的表型变化，包括间充质标志物（N-钙黏蛋白、Vimentin）表达减少以及上皮标志物（ZO-1、Occludin）表达增加，同时还抑制了关键的EMT转录因子（Snail、Twist1）。从功能上来看，LK-A抑制了由EMT引起的细胞迁移、侵袭以及类胶质母细胞瘤干细胞的特性，这通过减少胶质球形成和下调干性标志物Sox2和Oct4得到证实。机制分析表明，LK-A引发了活性氧（ROS）的积累，进而激活了JNK/p38 MAPK信号通路。通过药理学抑制JNK或清除ROS可以逆转LK-A的抗EMT效应，从而证实EMT的抑制是通过ROS依赖的JNK激活来实现的。在体内实验中，LK-A显著抑制了肿瘤生长、EMT标志物的表达以及异种移植模型中的干性特征。综上所述，这些发现表明LK-A是通过ROS/JNK信号通路有效调节EMT和胶质母细胞瘤干性的物质。这项工作为LK-A的抗肿瘤作用提供了新的机制见解，并强调了其作为对抗GBM侵袭性的有前景的治疗策略的潜力。