综述：树突胶质细胞相互作用：来自秀丽隐杆线虫（C. elegans）双感觉器官的启示

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Dendrite glia interactions: lessons from the C. elegans amphid sense organ

　　Glia critically support dendrite structure and function through ionic microenvironment regulation, extracellular vesicle/f碎片 uptake, and environmental stimulus sensing in Caenorhabditis elegans. Their role expands to protective responses against dendrite defects, stress, aging, and pathogens, revealing differential interactions with distinct dendrites via specialized microdomains and communication pathways.

　　神经系统的功能依赖于神经元的极化，使其形成专门的结构和功能区域，包括接收信号的树突和传递信号的轴突。神经元与胶质细胞之间存在广泛而复杂的相互作用，这些相互作用不仅影响神经元的发育和功能，还对神经系统的整体行为和适应性至关重要。尽管早期研究主要关注胶质细胞与轴突之间的关系，但越来越多的证据表明，胶质细胞与树突之间的相互作用同样具有重要意义，尤其是在具有简单神经系统的生物体中，如秀丽隐杆线虫（*Caenorhabditis elegans*）。胶质细胞通过调节离子微环境、摄取细胞外囊泡和碎片，以及响应环境刺激后调控神经元的信号传导，对树突的结构和功能发挥关键支持作用。此外，胶质细胞在树突结构异常、应激、衰老和可能的病原体暴露等情况下也能引发有益的反应，显示出其在维持神经系统健康中的重要作用。

在秀丽隐杆线虫的感官认知系统中，胶质细胞的作用尤为显著。例如，秀丽隐杆线虫的每个感官认知器官（如amphids）都包含胶质细胞，这些胶质细胞与神经元之间存在高度特化的相互作用。amphids是秀丽隐杆线虫最复杂且研究最深入的感官认知器官之一，每个amphid包含12个感觉神经元和2个胶质细胞（AMsh和AMso）。这些感觉神经元的树突末端（dendrite endings, DEs）在结构和功能上表现出多样性，其中一些树突末端直接暴露于外部环境，而另一些则嵌入在胶质细胞形成的结构中。例如，AWA、AWB和AWC神经元的树突末端被AMsh胶质细胞包围，而AFD神经元的树突末端则含有丰富的肌动蛋白微绒毛，与环境接触较少。这种结构差异暗示了胶质细胞在不同树突末端之间可能发挥不同的作用。

研究发现，胶质细胞通过调控离子微环境对神经元的功能产生深远影响。例如，AMsh胶质细胞中的离子通道和转运蛋白，如KCC-3/SLC124A4和KQT-2，能够调节局部的K?和Cl?浓度，从而影响神经元的活动和行为。KCC-3在AMsh胶质细胞中特异性定位于AFD神经元的树突末端附近，通过控制Cl?浓度维持微绒毛的形态，进而影响温度感知功能。而KQT-2则通过调控AMsh胶质细胞的静息膜电位，进而影响其钙离子内流和GABA释放，最终调控ASH神经元对避害气味的反应。这些研究表明，胶质细胞通过其对离子环境的调控，能够直接或间接地影响神经元的信号传导过程，进而影响整个神经系统的功能。

此外，胶质细胞还通过形成微域（microdomains）来支持特定树突末端的结构和功能。例如，AMsh胶质细胞围绕不同的树突末端形成独特的微域，这些微域富含特定的蛋白质，如VAP-1、DAF-6/PATHD3、CHE-14/Dispatched和LIT-1/NLK，这些蛋白质可能参与调控树突末端的形态和功能。研究还发现，某些微域蛋白的定位可能受到其他树突末端的调控，表明神经元之间可以通过共享的胶质细胞进行非突触的交流。这种非突触交流机制为理解神经系统中信息传递的多样性提供了新的视角。

在细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）的摄取方面，胶质细胞同样发挥着重要作用。许多感觉神经元，尤其是具有纤毛的神经元，会释放EVs，而这些EVs可以被邻近的胶质细胞（如AMsh）摄取。EVs的摄取不仅有助于维持纤毛的结构和功能，还可能通过调控离子浓度和信号传导来影响神经元的活动。例如，研究发现，AMsh胶质细胞通过主动摄取来自感觉神经元的EVs，维持了树突末端的正常形态和功能。此外，EVs的摄取可能与神经元的活动状态有关，当神经元处于活跃状态时，胶质细胞会较少摄取其释放的EVs，从而影响感知功能。这一发现为理解神经元与胶质细胞之间的动态互作提供了新的思路。

胶质细胞还能直接感知环境刺激，并通过调节神经元的活动来影响其行为。例如，AMsh胶质细胞能够检测避害气味（如异戊醇）和触觉刺激，并通过钙离子信号传导和GABA释放来调控神经元的反应。这种机制不仅在秀丽隐杆线虫中存在，也在其他生物如果蝇和哺乳动物的触觉和嗅觉系统中有所体现。这表明，胶质细胞在感知环境并调控神经元反应方面具有高度保守的功能。

当树突结构出现异常时，胶质细胞能够通过多种机制进行修复和保护。例如，电子显微镜研究发现，当感觉神经元的纤毛发生结构缺陷时，胶质细胞会积累一种电子致密的基质，并改变其基因表达模式，以应对这些异常。这种反应可能有助于维持树突的完整性，并防止进一步的损伤。此外，胶质细胞还能通过释放特定的信号分子来促进树突的修复，如在衰老过程中，通过EVs释放的热休克蛋白HSP-4/BiP能够被AMsh胶质细胞摄取，进而激活IRE1-XBP1信号通路，促进胶质细胞和树突末端的功能恢复。这种保护机制不仅在感官认知系统中发挥作用，还可能在其他神经系统疾病中具有普遍意义。

在应激和衰老的背景下，胶质细胞与树突之间的相互作用变得更加复杂。例如，当秀丽隐杆线虫进入dauer阶段（一种应对不利环境的发育停滞状态）时，AMsh胶质细胞会经历结构重塑，如扩大和融合，从而促进神经元功能的恢复。这种重塑过程独立于神经元的结构变化，但神经元的结构变化却依赖于AMsh胶质细胞的重塑。此外，衰老会导致神经元和胶质细胞功能的衰退，包括树突末端的减少和胶质细胞中出现晚期内体和溶酶体标记物。然而，胶质细胞通过释放EVs，能够激活细胞内的应激反应，如未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR），从而延缓功能衰退并延长寿命。这一发现提示，胶质细胞在应对衰老相关损伤方面可能具有重要的保护作用。

当秀丽隐杆线虫暴露于病原体时，胶质细胞同样发挥关键作用。例如，接触*Pseudomonas aeruginosa*会导致ASE神经元的感知功能下降，并引发树突末端的异常形态变化，如珠状、弯曲和分支，这些变化与神经退行性病变相似。与此同时，AMsh胶质细胞会启动一系列转录变化，包括表达外源性代谢酶，以应对病原体的侵袭。这种反应表明，胶质细胞不仅能够感知病原体，还能通过改变自身功能来保护神经元。此外，研究还发现，如果肠细胞无法表达这些代谢酶，原本可耐受的*Penicillium brevicompactum*会变得有毒，这进一步说明了胶质细胞在病原体防御中的作用。

综上所述，胶质细胞与树突之间的相互作用在神经系统中具有重要的生理和病理意义。它们不仅在正常功能中发挥支持作用，还能在结构异常、应激、衰老和病原体暴露等情况下提供保护和修复机制。这些发现为理解神经系统中胶质细胞与神经元之间的复杂关系提供了新的视角，并提示未来的研究可以进一步探索胶质细胞在其他神经系统结构（如突触）中的作用，以及在不同生物体中的保守性。此外，胶质细胞通过多种机制（如离子微环境调控、EVs摄取、微域形成和直接感知环境刺激）影响神经元的功能，这些机制可能为神经系统疾病的治疗和神经退行性病变的干预提供新的思路。随着研究的深入，我们有望揭示更多关于胶质细胞如何支持神经元功能的细节，并为神经系统的健康和疾病提供更全面的理解。