神经内分泌肿瘤的骨转移：一项关于其自然病程和管理的意大利全国性调查结果

《Journal of Neuroendocrinology》：Bone metastases from neuroendocrine neoplasms: Results of an Italian nationwide survey of natural history and management

　　骨转移神经内分泌肿瘤临床特征及预后分析。本研究纳入320例骨转移神经内分泌肿瘤患者，多中心回顾性分析显示分化良好的NETs占82%，原发灶以胃肠胰（GEP）tract为主（47%），肺占37%。骨转移多见于脊柱（78%），中位生存期62个月。Ki-67≥55%、肺原发、>10个骨转移灶及混合型骨转移均为预后不良因素。骨靶向治疗（BTA）使用率31%，与SREs相关。该研究为NENs骨转移管理提供循证依据，需进一步前瞻性研究验证BTAs疗效。

　　骨转移（Bone Metastases, BMs）在神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasms, NENs）中较为罕见，据文献报道仅占病例的15%以下。然而，这类转移的临床表现差异较大，且目前尚无统一的临床管理指南。因此，本研究旨在探讨NEN患者出现骨转移后的临床处理方式及其生存预后，通过对18个意大利中心的320名患者进行回顾性、观察性、多中心、全国范围的分析，收集了患者的临床病理特征、诊断工具、骨骼相关事件（SREs）、骨靶向药物（BTAs）及其与临床预后的关系。研究结果显示，骨转移的发生率和临床表现因肿瘤类型和患者个体差异而异，且缺乏统一的治疗标准，因此需要进一步的高质量研究来明确这些患者的管理策略。

神经内分泌肿瘤是一类来源于弥漫性神经内分泌系统的罕见恶性肿瘤，根据其分化程度可分为神经内分泌肿瘤（NETs）和神经内分泌癌（NECs）。NETs通常分化良好或中度，而NECs则为低分化，具有更高的侵袭性。根据不同的分化程度，这些肿瘤可以进一步细分为典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）、小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。SCLC和LCNEC属于NECs，而TC和AC属于NETs。这种分类在临床上具有重要意义，因为不同类型的肿瘤在转移倾向和治疗反应上存在显著差异。

在NEN患者中，骨转移的发生往往与肿瘤的分期、分化程度及是否伴有其他远处转移密切相关。本研究中，320名患者中有41%的骨转移是首次出现的转移部位，且大多数为同步转移。研究发现，Ki-67指数是评估肿瘤增殖活性的重要指标，其值≥55%的患者预后较差，且与骨骼相关事件的发生率显著相关。此外，肿瘤的原发部位、转移数量、转移模式以及既往是否有肺部转移等因素也被认为是影响患者生存的重要变量。研究还发现，骨转移患者中，约31%接受了骨靶向药物治疗，其中大部分为双膦酸盐类药物，而仅22%的患者在出现骨骼相关事件前接受治疗。

在诊断方面，骨转移的识别依赖于多种影像学手段，包括骨显像（Bone Scintigraphy）、SSTR相关影像（Somatostatin Receptor Scintigraphy, SRS）以及正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）。本研究中，SRS作为主要的诊断工具，其阳性率高达90%，而骨显像的阳性率则为86.4%。值得注意的是，SRS在骨转移的早期检测中具有重要作用，其优势在于能够提供更准确的肿瘤分布信息，从而指导后续治疗方案的选择。然而，也有部分患者通过磁共振成像（MRI）或CT扫描发现骨转移，这表明不同中心在诊断工具的使用上存在一定的差异。此外，约16%的患者接受了骨活检，其中一半结果为阳性，说明部分病例需要通过病理学检查来确认诊断。

骨转移的临床表现多种多样，包括骨骼相关事件（SREs）和骨相关疼痛。SREs包括病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症和骨科手术，而骨相关疼痛则被单独统计。本研究发现，约23%的患者发生了SREs，其中肺部来源的肿瘤患者发生率较高，且Ki-67指数≥55%的患者SREs发生率显著增加。此外，肿瘤的转移模式（如混合型或溶骨型）也与SREs的发生有关，这提示临床医生在治疗过程中需要关注肿瘤的生物学特性，以便更好地预测和管理骨骼相关事件。

骨靶向药物（BTAs）在其他类型的癌症中已被证明可以显著降低骨骼相关事件的风险，例如前列腺癌、乳腺癌、肺癌等。然而，在NEN患者中，关于BTAs的使用尚无明确的指南。本研究中，31%的患者接受了BTAs治疗，其中28%是在出现SREs之后才开始用药。这一比例低于某些其他癌症的骨转移治疗情况，如在一项关于软组织肉瘤的回顾性研究中，60%的患者在骨转移诊断时即开始使用BTAs。这可能与NEN的罕见性以及缺乏针对该类患者的明确治疗指征有关。尽管如此，研究结果提示，BTAs的使用可能在某些情况下有助于预防SREs的发生，尤其是在高风险患者中。

在治疗策略方面，本研究发现，大多数患者（77.5%）未接受骨放射治疗，而仅22.5%的患者接受了该治疗。骨手术的使用率更低，仅3.4%的患者进行了手术治疗。这可能与NEN的生物学特性、患者的总体状况以及治疗选择有关。此外，不同类型的骨转移（如成骨型、溶骨型或混合型）可能需要不同的处理方式，但目前尚无统一的临床指南。因此，针对骨转移的治疗策略需要根据患者的具体情况进行个体化选择。

在生存分析方面，研究结果显示，整体的中位生存期为62个月，而有122名患者（38%）在随访期间死亡。进一步的分析表明，原发部位为肺部、Ki-67指数≥55%、骨转移数量超过10个、混合型转移模式以及既往有肺部转移的患者预后较差。这些发现强调了在NEN患者中，骨转移的管理需要综合考虑多个因素，包括肿瘤的分化程度、转移部位和数量、既往转移史以及患者的临床表现。

尽管本研究提供了关于NEN患者骨转移的详细临床数据，但仍存在一些局限性。首先，研究为回顾性设计，数据收集存在一定的偏差，特别是在肿瘤分类和治疗选择方面。其次，由于缺乏统一的诊断标准，不同中心在使用影像学检查和治疗策略上存在差异，这可能影响研究结果的可靠性。此外，本研究未收集有关抗肿瘤治疗活动的信息，这可能限制了对骨转移患者整体治疗效果的评估。同时，由于缺乏集中病理学审查，患者的诊断可能受到不同实验室标准的影响。因此，研究结果应谨慎解读，并建议未来进行更大规模、前瞻性、标准化的研究以进一步验证这些发现。

尽管存在上述局限性，本研究仍具有重要的临床意义。它揭示了NEN患者骨转移的普遍性以及其对生存和生活质量的影响。此外，研究结果还提示，骨靶向药物的使用可能在某些情况下有助于改善患者的预后，特别是在高风险患者中。因此，未来的研究应聚焦于制定明确的治疗指南，以指导NEN患者在出现骨转移时的合理用药。同时，进一步探讨不同类型的骨转移（如成骨型、溶骨型或混合型）的生物学行为和治疗反应，有助于优化临床管理策略。

本研究的另一项重要发现是，骨转移的发生与患者的总体生存率密切相关。Ki-67指数作为肿瘤增殖活性的指标，在骨转移患者中具有显著的预后价值。Ki-67≥55%的患者生存期明显缩短，这可能与肿瘤的侵袭性和治疗反应有关。因此，在临床实践中，Ki-67指数的检测可能有助于识别高风险患者，并指导更积极的治疗方案。此外，研究还发现，骨转移的出现顺序（即骨转移是否为首次转移）与患者的生存预后相关，这提示临床医生在评估患者时应关注转移的早期识别和干预。

综上所述，本研究为NEN患者骨转移的临床管理提供了重要的参考依据。尽管研究结果受到多种因素的影响，但其揭示的骨转移的临床特征、诊断方法、治疗策略及其对生存的影响，有助于推动该领域未来的研究和实践。特别是，针对骨靶向药物的使用标准、骨转移的早期识别以及个体化治疗策略的探讨，将是未来研究的重点。随着影像学技术的进步和治疗手段的多样化，NEN患者骨转移的管理将逐步走向更精准和个体化的方向。