英国先天性肌无力综合征患者的患病率及地理分布

《Muscle & Nerve》：Prevalence and Geographical Distribution of Patients With Congenital Myasthenic Syndromes in the United Kingdom

　　CMS英国患病率及地理差异研究显示，总患病率6.5/百万，儿科8.5/百万，专科服务地区（hsNMS）患病率（8.8/百万）显著高于非专科地区（5.9/百万）。多数病例为CHRNE、DOK7、RAPSN基因突变，其中CHRNE c.1327delG占37%。同质基因型病例在城市化区域更集中。研究强调专科服务对早期诊断的重要性，并指出近亲结婚和人口集群可能影响地理分布差异。

　　先天性肌强直综合征（Congenital Myasthenic Syndromes, CMS）是一组遗传性神经肌肉疾病，其特征是由于影响神经肌肉接头（Neuromuscular Junction, NMJ）组装和功能的基因突变所导致的肌肉疲劳性无力。这类疾病在临床诊断中常常被低估，主要是因为其症状与其他神经肌肉疾病存在高度重叠，例如自身免疫性重症肌无力、先天性肌病、线粒体疾病或肌营养不良症等。由于缺乏明确的流行病学数据以及医疗专业人员对该病的认识不足，CMS的早期诊断面临较大挑战，而早期诊断对于改善患者预后和治疗效果至关重要。

近年来，随着下一代测序（Next Generation Sequencing, NGS）技术的广泛应用，越来越多的致病基因变异被识别出来。截至2025年6月，已有40个基因被确认与CMS相关。然而，即使在技术进步的背景下，CMS的诊断仍然存在一定的困难。许多患者可能在确诊前经历了长期的误诊，而缺乏统一的注册系统和诊断网络进一步加剧了这一问题。因此，了解CMS的流行病学特征，特别是其在不同地区之间的分布差异，对于优化诊断路径和制定针对性的干预措施具有重要意义。

本研究的目的是估算英国范围内经遗传学确认的CMS病例的流行率，并探讨其在不同地区的分布差异。研究覆盖了截至2023年12月31日仍存活并居住在英国的CMS患者。研究团队通过整合多个高度专业化的神经肌肉疾病诊断中心的数据，包括位于牛津大学医院（Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, OUH）的CMS服务、伦敦儿童医院（Evelina London Children's Hospital）、纽卡斯尔大学的约翰·沃尔顿肌营养不良症研究中心（John Walton Muscular Dystrophy Research Centre）等机构的信息，以确保数据的全面性和准确性。

研究结果显示，英国共有442例经遗传学确认的CMS患者。其中，最常见的是与CHRNE、DOK7和RAPSN基因相关的亚型，分别占总病例的37%、19%和16%。CHRNE基因突变导致的乙酰胆碱受体（Acetylcholine Receptor, AChR）缺乏占所有病例的33%，并且在所有AChR缺乏亚型中占比高达95%。这些数据表明，某些基因突变在CMS的遗传谱系中具有显著的高频率。

总体来看，英国的CMS流行率约为每百万人口6.5例，而在儿童群体中则为每百万人口8.5例。在高度专业化的神经肌肉疾病服务（highly specialized Neuromuscular Services, hsNMS）覆盖的地区，CMS的流行率显著高于非hsNMS地区，分别为每百万人口8.8例和5.9例。这一差异可能与这些地区拥有更完善的诊断资源、更高的临床怀疑度以及更系统化的遗传检测流程有关。此外，研究还发现，携带纯合子或复合杂合子突变的患者在地理分布上呈现出更集中的趋势，尤其在城市地区较为常见。相比之下，携带单杂合子突变的患者则分布更为分散。

值得注意的是，英国的CMS流行率在不同地区之间存在明显差异。例如，北爱尔兰的流行率较高，达到每百万人口6.8例，而苏格兰和威尔士的流行率则相对较低，分别为每百万人口4.1例和4.5例。儿童群体的流行率在英格兰为每百万人口9.5例，而在威尔士则为零。这种差异可能与多种因素相关，包括遗传背景、近亲结婚率以及诊断资源的可及性。例如，CHRNE基因中的c.1327delG突变在南欧裔人群中尤为常见，约占该亚型病例的86%。这些患者主要集中在城市地区，进一步支持了地理分布与遗传背景之间的关联。

此外，研究还发现，90.7%的患者携带纯合子或复合杂合子的隐性突变，这表明CMS在很大程度上是由隐性遗传模式引起的。这一发现与其他地区的人群研究结果一致，进一步强调了隐性遗传在CMS发病机制中的重要性。然而，研究团队也指出，由于缺乏完整的种族和近亲结婚数据，无法进一步探讨这些因素是否在不同地区的流行率差异中发挥了关键作用。因此，未来的研究需要关注这些变量，并探索它们如何影响CMS的诊断和分布。

研究还强调了建立全国性注册系统的重要性。目前，尽管英国的CMS病例主要集中在牛津的诊断中心，但一些病例可能在其他中心通过非靶向基因检测被发现，从而未被纳入本研究。因此，缺乏统一的病例登记机制可能导致流行率的低估。随着新的基因特异性疗法的不断发展，准确的流行率数据不仅有助于评估疾病的负担，还对推动相关治疗的实施和资源分配具有重要意义。

综上所述，本研究揭示了英国CMS的流行率及其在不同地区的分布差异。这些发现表明，某些地区由于拥有更专业的诊断服务，可能在CMS的识别和确诊方面更具优势。同时，研究也指出了遗传背景和地理因素在CMS流行中的潜在影响。未来的研究应进一步探索这些因素如何影响疾病的诊断率和分布模式，并推动建立更加完善的全国性病例登记系统，以提高对CMS的识别和管理能力。此外，提升临床医生和研究人员对CMS的认识，特别是在早期诊断和治疗方面的重视，将有助于改善患者的长期预后，并为新型基因治疗的推广提供支持。