厌恶感在嗅觉回路中指导突触伙伴的匹配过程

《Nature》：Repulsions instruct synaptic partner matching in an olfactory circuit

　　果蝇嗅觉回路中通过Toll2-Ptp10D、Fili-Kek1和Hbs/Sns-Kirre三对细胞表面蛋白的排斥机制实现非配对神经元连接的精确调控。研究采用单细胞转录组筛选结合条件性基因敲除/过表达实验，发现这三对蛋白在VA1d和VA1v胶质体中呈现互反表达模式，且通过跨细胞信号传递发挥作用。Toll2在VA1v-ORNs高表达，Ptp10D在VA1d-PNs高表达，两者的敲除均导致VA1d-ORNs与VA1v-PNs的配对错误；Fili在VA1d-PNs高表达，Kek1在VA1v-ORNs高表达，其功能互作抑制非配对连接；Hbs/Sns在VA1d-PNs高表达，Kirre在VA1v-ORNs高表达， kirre过表达导致VA1v-ORNs向VA1d迁移。实验证实三对蛋白通过异源相互作用形成排斥信号网络，确保50种ORNs与PNs的一对一连接。该机制具有广泛性，在多个脑区均观察到类似表达模式。

　　神经元在发育过程中能够精确地选择其突触伙伴，这一现象在神经系统中具有重要意义。尽管已经知道细胞表面蛋白（CSPs）在发育中的轴突与树突之间的吸引性相互作用对突触匹配起着关键作用，但关于排斥性相互作用在这一过程中的作用仍不明确。本研究通过利用单细胞转录组引导的遗传筛选，发现了三个CSP对，即Toll2–Ptp10D、Fili–Kek1和Hbs/Sns–Kirre，它们在发育中的果蝇嗅觉回路中，介导非伙伴嗅觉受体神经元（ORNs）轴突与投射神经元（PNs）树突之间的排斥性相互作用。这些CSP对在选择性神经元中表现出相反的表达模式，即在某些神经元中高表达，而在其他神经元中低表达。这种表达模式可能为这些CSP对在突触匹配中的作用提供了基础。

通过敲除或抑制这些CSP中的某一个，我们观察到了类似的突触匹配缺陷，这表明这些CSP对可能在突触匹配中发挥协同作用。例如，Toll2在VA1v-ORNs中高表达，而其配体Ptp10D在VA1d-PNs中高表达，当其中一个CSP被过表达时，可能会导致对方的突触靶向错误。这些结果支持了这些CSP对在神经元间排斥性相互作用中的角色，防止错误连接的形成。

此外，研究还发现这些CSP对不仅在嗅觉回路中发挥作用，还在其他脑区中表现出不同的表达模式。这种广泛的表达模式可能意味着这些排斥性CSP对在多种神经连接中具有通用的功能，帮助确保神经元之间的精确连接。研究还探讨了这些CSP对之间的相互作用机制，发现虽然某些CSP对在体外和体内实验中没有直接结合，但它们的排斥性作用可能通过其他机制实现，如未知的共因子、翻译后修饰或特定的生理条件等。

综上所述，这些研究揭示了多个排斥性CSP对在神经元发育过程中协同作用，确保神经元能够准确地匹配其突触伙伴，避免与非目标神经元形成错误连接。这一发现不仅加深了我们对神经连接机制的理解，也为未来研究神经网络的精确形成提供了新的视角。