长期间歇性缺氧通过加速心血管衰老增加死亡率：来自阻塞性睡眠呼吸暂停小鼠模型的启示

《npj Aging》：Prolonged intermittent hypoxia accelerates cardiovascular aging and mortality: insights from a murine model of OSA

　　本刊推荐：为阐明阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）如何加速心血管衰老进程，Badran等人通过构建长达22个月的间歇性缺氧（IH）小鼠模型模拟人类终身OSA负荷。研究发现IH暴露导致死亡率显著升高38.9%（p=0.0008），并引发高血压、心功能不全（E/A比值降至1.5±0.4）、血管硬化（脉搏波流速升至4.4±0.5 cm/s）及冠状动脉储备下降（CFVR降至2.0±0.3）。该研究首次揭示慢性IH可独立驱动心血管早衰，为OSA早期干预提供重要理论依据。

　　

当我们在睡梦中反复停止呼吸，身体正悄然经历着一场无声的"风暴"。阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）作为一种全球高发但诊断不足的睡眠障碍，其特征性的呼吸道塌陷会导致间歇性缺氧（Intermittent Hypoxia, IH）、睡眠碎片化和胸腔内压剧烈波动。这种夜间反复发生的缺氧-复氧循环，如同对心血管系统进行"压力测试"，长期累积可能加速心脏和血管的自然老化进程。尽管短期研究已确认OSA与高血压、冠心病等心血管疾病的关联，但IH对机体终身心血管健康轨迹的影响机制始终是未解之谜。

为破解这一难题，由Mohammad Badran领衔的研究团队在《npj Aging》发表了一项开创性研究，通过构建长达22个月的IH小鼠模型，首次模拟人类终身OSA暴露情境。研究揭示：慢性IH会显著加速心血管系统衰老进程，导致死亡率升高、血压飙升、心功能恶化、血管硬化及心电图异常等多重损害，如同一台长期超负荷运转的机器提前报废。这一发现为OSA的早期干预提供了强有力的科学依据。

研究团队采用多项关键技术实现精准评估：通过计算机控制缺氧舱（Oxycycler A44XO）模拟中重度OSA的氧饱和度波动（FiO₂在21%与6%间循环）；采用尾套血压仪（CODA系统）无创检测平均动脉压；运用多普勒血流速度系统（DFVS）全面评估心功能（主动脉流速、E/A比值）、脉搏波速度（PWV）和冠状动脉流速储备（CFVR）；通过电生理平台（ECGenie）记录清醒小鼠心电图参数；利用离体血管环肌动图技术分析冠状动脉对乙酰胆碱（ACh）的内皮依赖性舒张反应。

死亡率显著升高

生存分析显示，所有RA对照组小鼠均存活至22个月实验终点，而IH组死亡率达38.9%（p=0.0008）。这一悬殊差异印证了临床中未经治疗的OSA患者心血管死亡风险升高的现象，提示慢性IH可能直接缩短寿命。

血流动力学恶化

IH组平均动脉压显著升高至111±4 mmHg（RA组94±8 mmHg，p=0.0002），证实IH加剧了年龄相关的血压上升。心脏超声检测发现IH组主动脉峰值流速（收缩功能指标）降至76±9 cm/s（RA组96±11 cm/s，p=0.0033），E/A比值（舒张功能指标）降至1.5±0.4（RA组2.3±0.3，p=0.0007），表明IH对心脏泵血功能和舒张充盈均造成双重损害。

电生理稳定性受损

清醒状态心电图分析显示，IH组心率显著增快至733±14 bpm（RA组600±40 bpm，p=0.0002），而搏动间变异性（beat-to-beat variability）降至15±7 bpm（RA组36±10 bpm，p=0.0006）。同时QTc间期延长至47±2 ms（RA组42±2 ms，p=0.0002），QRS波群增宽至10.1±0.5 ms（RA组8.5±0.4 ms，p=0.0001），提示心肌电传导异常和心律失常风险增加。

血管功能全面衰退

IH组脉搏波速度（Pulse Wave Velocity, PWV）升至4.4±0.5 cm/s（RA组3.6±0.4 cm/s，p=0.0087），表明动脉僵硬度增加。冠状动脉流速储备（Coronary Flow Velocity Reserve, CFVR）比值降至2.0±0.3（RA组3.3±0.2，p=0.0001），同时冠状动脉对乙酰胆碱的最大舒张反应减弱至48±9%（RA组62±11%，p=0.0093），揭示冠状动脉微循环功能和内皮依赖性血管舒张能力显著受损。

该研究通过终身模拟OSA的病理生理核心——间歇性缺氧，首次证实IH是加速心血管衰老的独立危险因素。这种"衰老加速度"效应体现在从宏观死亡率到微观血管功能的各个层面：高血压与血管硬化形成恶性循环，心功能下降与电生理紊乱相互交织，冠状动脉储备耗竭则大幅降低心脏应激耐力。这些发现不仅解释了OSA患者早发心血管疾病的高风险机制，更提示针对OSA的早期干预（如持续气道正压通气CPAP治疗）可能延缓心血管衰老进程。尽管研究存在仅采用雄性小鼠、缺乏分子机制探索等局限，但其建立的长期IH模型为未来开发抗衰老靶向 therapy 提供了重要平台。这项研究犹如一盏警示灯，提醒临床工作者应加强对OSA患者的心血管系统监测，特别是对年轻患者实施早期干预，从而打破OSA驱动的心血管早衰魔咒。