Resmetirom与Semaglutide治疗MASH机制差异研究：基于MC4R敲除小鼠模型的能量代谢与纤维化调控新发现

《Scientific Reports》：Differences between therapeutic mechanisms of resmetirom and semaglutide against MASH in western diet-fed MC4R-knockout mice

　　本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗机制不明确的科学问题，通过Western diet饲喂的MC4R-KO小鼠模型，首次系统对比甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom与GLP-1类似物Semaglutide的治疗机制差异。研究发现两种药物虽均能改善肝脏脂肪变性、纤维化标志物（TIMP-1、羟基脯氨酸）及炎症基因表达，但Resmetirom通过增强氧耗量（VO2）促进能量代谢而不影响瘦体重，Semaglutide则通过抑制食欲降低体脂的同时显著减少瘦体重与能量消耗。该成果为MASH个体化治疗及联合用药策略提供了重要实验依据，发表于《Scientific Reports》。

　　

随着全球代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患病率突破25%，其进展型代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）已成为西方世界最常见的肝病，其特征性的肝脂肪变性、炎症及纤维化可进一步演变为肝硬化甚至肝癌。尽管FDA已批准Resmetirom作为首个MASH靶向药物，GLP-1类似物Semaglutide在临床三期试验中也展现出治疗潜力，但两者作用机制的差异尚未在接近人类病理特征的动物模型中得到系统阐释。传统饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型缺乏显著纤维化表型，而胆碱缺乏等模型虽能诱导纤维化却伴随体重下降，均难以完美模拟人类MASH的代谢异常特征。本研究采用Western diet（WD）饲喂的黑皮质素4受体敲除（MC4R-KO）小鼠模型，该模型在8周内即可快速呈现肥胖、胰岛素抵抗、肝损伤与纤维化等人类MASH关键特征，为机制研究提供了理想平台。

研究团队通过7周给药干预，发现Resmetirom（5 mg/kg口服）与Semaglutide（0.1 mg/kg皮下注射）均能显著降低血浆ALT、AST、TIMP-1水平及肝脏羟基脯氨酸含量，改善肝脂肪变性与纤维化相关基因（Col1a1、Col3a1、Spp1）表达。然而机制上呈现显著分化：Resmetirom通过激活肝脏THR-β上调LDL受体（LDLR）表达，降低血浆LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）而不影响总T3水平，同时增强氧气消耗量（VO₂）且保持瘦体重稳定；Semaglutide则通过抑制食欲导致体重下降，虽减少脂肪质量却伴随瘦体重流失与能量消耗降低。组织病理学分析显示，Semaglutide组纤维化评分改善更显著，但天狼星红阳性面积无统计学差异，提示纤维化改善可能需更长期干预。

关键技术方法包括：通过CRISPR/Cas9技术构建MC4R-KO小鼠模型，采用Western diet诱导13周建立MASH表型；通过Oxymax系统连续19小时监测能量代谢参数；使用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆TIMP-1、胰岛素等指标；通过实时定量PCR（qRT-PCR）分析肝脏炎症（Tnf、Il1b、Ccl2）、纤维化及脂代谢基因（Scd1、Mogat2）表达；采用HALO AI软件对天狼星红染色组织切片进行纤维化面积定量分析。

食物摄入、体重、体成分和组织重量的影响

Semaglutide显著降低累计食物摄入量与体重（p<0.01），而Resmetirom无此效应。两者均降低肝重/体重比（约3倍）与脂肪质量，但Semaglutide独特引起瘦体重减少（p<0.01）。心脏重量在各组间无差异，表明Resmetirom未引发THR-α介导的心脏毒性。

肝脏损伤标志物和血浆LDL-C水平

Resmetirom治疗2周即显著降低血浆LDL-C水平（p<0.05），且持续至第7周，而总T3浓度未受影响。Semaglutide对LDL-C无显著调节作用。两者均能改善血浆总胆固醇，但对甘油三酯（TG）无影响。

肝脏TG、TC和羟基脯氨酸含量评估

WD饲喂MC4R-KO小鼠肝脏胆固醇与TG含量显著升高（p<0.01），两药物干预后均逆转此现象（p<0.05）。羟基脯氨酸含量在模型组升高2.5倍，药物干预后降至对照组水平，提示胶原沉积改善。

氧消耗量、能量消耗和呼吸交换比（RER）比较

Resmetirom组暗期氧消耗量提升12%（p<0.05），能量消耗无变化；Semaglutide组能量消耗与RER均显著降低（p<0.01），印证其减重导致的代谢率下降。

基因表达与组织病理学评价

Resmetirom显著抑制炎症基因Ccl2表达（p<0.01），Semaglutide作用较弱。两者对纤维化基因有下调趋势。组织学显示Resmetirom显著改善脂肪变性评分（1.8±0.7 vs 3.0±0.0, p<0.01），Semaglutide组纤维化评分显著降低（0.5±0.6 vs 1.0±0.0, p<0.05），但天狼星红阳性面积无统计学差异。

本研究首次在WD-fed MC4R-KO模型中揭示Resmetirom与Semaglutide的机制差异：前者通过肝脏THR-β激活直接调节脂代谢与能量消耗，后者依赖体重减轻间接改善肝损伤。Semaglutide引起的瘦体重流失可能增加停药后体重反弹风险，而Resmetirom对肌肉质量的保护作用为联合疗法提供理论依据。尽管组织纤维化改善需更长期验证，但研究为MASH个体化治疗策略奠定重要基础，提示针对不同代谢特征患者选择THR-β激动剂或GLP-1类似物的临床价值。