综述：α-突触核蛋白在帕金森病中与抑郁的交汇点

《npj Parkinson's Disease》：α-synuclein in Parkinson’s disease: a central point of convergence with depression

　　本综述聚焦帕金森病（PD）与抑郁的复杂双向关系，提出α-突触核蛋白（α-syn）是二者病理交汇的核心枢纽。文章系统阐述了α-syn异常聚集通过影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、单胺能神经传递、神经炎症及线粒体功能等关键通路，不仅驱动PD运动症状，也导致抑郁等前驱非运动症状。作者整合基因组与转录组二次分析，揭示了维生素D受体（VDR）通路、先天免疫反应和细胞凋亡等共享分子机制，为将抑郁作为PD早期诊断和病情监测的生物标志物提供了理论依据，并强调了针对α-syn的干预策略在改善PD共病抑郁中的潜在价值。

　　

α-突触核蛋白神经病理学在帕金森病中的作用

α-突触核蛋白（α-syn）是一种由SNCA基因编码的14 KDa天然未折叠蛋白，在生理状态下参与突触囊泡运输、内吞/外吐作用以及SNARE复合物的组装，对维持多巴胺能神经元等高频放电神经元的功能至关重要。然而，在帕金森病（PD）中，α-syn发生错误折叠和聚集，形成路易体（LBs）和路易神经突（LNs），成为PD的神经病理学标志。这些聚集体会引发神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等一系列细胞毒性效应，最终导致神经元死亡。

根据Braak分期理论，α-syn病理的传播遵循特定模式：从嗅球和自主肠神经系统开始，经迷走神经背侧运动核（DMV）向上蔓延至中缝核（RN）、蓝斑核（LC），最终累及黑质（SN）和大脑皮层。这一传播过程与PD的前驱期、临床期和晚期相对应。在前驱期，非运动症状（NMS）如抑郁、便秘、嗅觉减退等可比运动症状早出现十年甚至二十年。

α-突触核蛋白在抑郁中的作用

近年研究发现α-syn在抑郁的病理生理中也扮演重要角色。在重度抑郁障碍（MDD）患者血液和血清中，α-syn的转录本和蛋白水平显著升高。动物实验进一步证实，海马区α-syn的过表达会诱发抑郁样行为、突触功能相关基因（如VAMP2、SYNTAXIN）下调以及神经炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的上调。敲除SNCA基因则可逆转这些效应。这些证据将α-syn定位为连接PD病理与抑郁的关键节点。

α-突触核蛋白与PD及抑郁分子机制的相互作用

多种关键通路构成了PD与其最常见非运动症状——抑郁的汇合点，包括HPA轴功能紊乱、多巴胺能/5-羟色胺能/去甲肾上腺素能神经传递受损、氧化应激增加、线粒体功能障碍、神经营养支持减少以及神经炎症。

HPA轴功能障碍

慢性心理压力导致HPA轴过度激活，引起糖皮质激素（GC）如皮质醇（CORT）水平升高。皮质醇通过与糖皮质激素受体（GR）结合发挥转录调控作用。在病理状态下，GR敏感性或生物利用度下降，导致HPA轴负反馈失灵，形成高皮质醇血症。GR激活可反式激活SNCA和LRRK2的表达，促进α-syn的积累。反之，α-syn的过表达也会破坏下丘脑和海马的GR/盐皮质激素受体（MR）平衡，进一步加剧HPA轴失调和应激敏感性，形成恶性循环。

α-突触核蛋白引起的神经递质系统紊乱

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  5-羟色胺能系统：根据Braak分期，α-syn病理早期即累及中缝核。在A53T SNCA携带者中，纹状体、脑干和边缘系统的5-羟色胺转运体（SERT）结合力显著降低。小鼠模型中，5-羟色胺能神经元特异性过表达α-syn会导致脑源性神经营养因子（BDNF）产生减少、5-羟色胺神经传递受损，并出现抑郁样表型。使用反义寡核苷酸降低α-syn表达可改善这些异常。
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  多巴胺能系统：黑质多巴胺能神经元死亡是PD的核心特征。慢性应激和高皮质醇血症会增加毒性代谢物DOPAL的水平，促进α-syn聚集，同时损害多巴胺转运体（DAT）的可用性，从而加剧运动障碍和抑郁症状。
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  去甲肾上腺素能系统：α-syn病理到达蓝斑核会导致去甲肾上腺素（NE）缺乏。研究表明，α-syn可能通过影响酪氨酸羟化酶和多巴胺β-羟化酶的折叠，或通过与微管相互作用影响去甲肾上腺素转运体（NET）的膜表达，从而干扰NE的合成和再摄取。

α-突触核蛋白与神经炎症

PD和抑郁患者的脑组织中均发现促炎细胞因子（如IFN-γ, IL-6, IL-1β, TNF-α）水平升高。α-syn聚集与HPA轴失调共同促进小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活。GR功能下调会解除对NF-κB等促炎通路的抑制，加剧神经炎症。研究表明，抑郁可通过激活小胶质细胞P2X7R受体，触发NLRP3炎性体活化，进而促进α-syn介导的神经毒性。

α-突触核蛋白与细胞生物能学/线粒体功能障碍

线粒体功能紊乱是连接抑郁与PD神经退行性变的重要桥梁。慢性应激和糖皮质激素可导致活性氧（ROS）增加、氧消耗率（OCR）降低、抗氧化剂（如DJ1、SOD2）减少。线粒体功能障碍和膜通透性改变又会促进ROS释放，而ROS会损伤α-syn并促其在线粒体内聚集，聚集的α-syn又会抑制复合物I活性，形成恶性循环。此外，线粒体心磷脂与突变型A53T α-syn相互作用也会促进寡聚化，导致线粒体功能进一步受损。

α-突触核蛋白加剧神经发生受损和细胞凋亡

海马是成体神经发生的关键脑区之一，其过程受损与PD和抑郁均相关。BDNF在这一过程中发挥核心作用，通过TrkB介导的MAPK/ERK信号支持神经发生，并通过PI3K/Akt通路调控细胞凋亡。在PD伴抑郁患者中，血清BDNF水平降低。α-syn过表达会抑制PKC信号，激活GSK3β，抑制ERK，从而导致BDNF下调，加速多巴胺能神经元变性。α-syn过表达还会损害海马齿状回的神经发生和树突发生，并伴有5-羟色胺能神经支配减少和突触囊泡释放关键蛋白（如Synapsin-1, RIM3）下调。

α-突触核蛋白相关网络在抑郁和帕金森病中的作用：来自GWAS、表达数据和功能富集工具的见解

通过对公共基因组和转录组数据库进行二次分析，研究者发现了PD（伴有SNCA多态性或α-syn差异表达）与MDD共享的遗传位点和差异表达基因（DEGs）。

基因组分析揭示了10个共享遗传位点，其中最显著的是激酶DYRK1A以及HLA-II类分子HLA-DRB1和HLA-DQA1。DYRK1A可磷酸化α-syn，并导致5-羟色胺能和多巴胺能神经元死亡。HLA分子则负责将α-syn抗原呈递给T细胞，触发神经炎症。功能注释将HLA-DRB1和HLA-DQA1富集到“维生素D受体通路”，提示该通路可能在α-syn相关的PD加重中起作用。

转录组分析识别出57个在PD和MDD中共同的差异表达基因。通路富集分析显示“先天免疫反应”和“内源性凋亡信号通路”最为显著。这些基因（如MAP3K5/ASK1、CARD8、GRB2、SP100等）的表达变化虽然幅度不大，但在慢性神经退行性疾病中具有重要的功能意义，共同指向低度炎症和细胞死亡状态。

讨论与治疗意义

本综述通过多组学分析，提出了新的见解，将α-syn定位为PD加重与抑郁之间的交汇点。VDR通路失调、先天免疫反应的慢性激活以及内源性凋亡可能共同促进了加剧PD的神经炎症和神经退行性变。

抑郁在PD患者中非常普遍，但目前的抗抑郁治疗对PD伴抑郁的疗效有限。鉴于α-syn在两者相互作用中的核心地位，将α-syn与抑郁联合作为PD前驱期的生物标志物，有助于早期诊断和患者分层。针对α-syn的疗法（如免疫疗法）虽在临床试验中尚未取得显著成功，但将其与现有的抗抑郁方案或针对PD内表型的辅助疗法相结合，可能是一种有前景的策略。例如，在调节5-羟色胺能的同时靶向α-syn，可能会增强神经保护、改善非运动症状并促进神经修复。未来需要在前瞻性队列和动物模型中对这些机制通路进行充分验证，并将分子见解与精准医疗策略相结合。

结论

这篇综述系统阐述了α-突触核蛋白在帕金森病与抑郁共病中的核心作用。α-syn病理与抑郁症状之间存在双向互促关系：α-syn的早期传播至边缘系统可导致前驱期抑郁；而抑郁相关的慢性应激和HPA轴失调又会加速α-syn聚集和PD进展。通过多组学分析发现的共享遗传和转录特征，为理解这一复杂相互作用提供了新视角，并强调了将抑郁作为α-syn病理驱动下的PD早期诊断和病情监测生物标志物的潜力，为开发新的治疗策略指明了方向。