清除衰老的内皮细胞可缓解肥胖小鼠的代谢功能障碍

《Cell Metabolism》：Endothelial senescent-cell-specific clearance alleviates metabolic dysfunction in obese mice

　　选择性清除肥胖小鼠中p16+衰老内皮细胞可减轻炎症并改善代谢功能，移植此类细胞至 lean小鼠则引发代谢紊乱。研究证实靶向清除衰老内皮细胞是代谢疾病治疗的新策略，fisetin等药物具有潜在应用价值。

　　

亮点

• 表皮衰老内皮细胞在脂肪组织中积累，加剧炎症反应

• 衰老细胞在标记物（p16?/p21?）和细胞类型上存在异质性

• 清除p16?衰老内皮细胞可改善肥胖患者的葡萄糖耐受性

• 内皮细胞衰老被确定为代谢功能障碍的治疗靶点

总结

衰老细胞的积累是导致多种疾病（包括代谢功能障碍）的关键因素。我们之前的研究表明，使用senolytic药物清除衰老细胞可以缓解肥胖引起的代谢功能障碍。然而，衰老内皮细胞对代谢紊乱的具体作用机制仍不清楚。因此，我们将能够选择性清除衰老细胞的小鼠（p16Ink4a-LOX-ATTAC小鼠）与小鼠（Tie2-Cre;p16Ink4a-LOX-ATTAC）进行杂交，以实现p16Ink4a?衰老内皮细胞的可诱导、选择性清除。从肥胖的小鼠中靶向清除衰老内皮细胞后，炎症相关分泌表型得到改善，代谢功能障碍也得到了缓解。相反，将衰老内皮细胞移植到瘦小鼠体内会导致脂肪组织炎症和代谢功能障碍。与这些发现一致，senolytic药物fisetin（可靶向衰老内皮细胞等多种类型的衰老细胞）能够减少脂肪组织中的衰老内皮细胞数量，并改善肥胖小鼠或接受衰老内皮细胞移植小鼠的葡萄糖代谢。我们的结果表明，特异性清除p16Ink4a?衰老内皮细胞可能是治疗代谢疾病的潜在策略。

图形摘要