综述：应激相关啮齿动物模型中的免疫反应

《Biological Psychiatry Global Open Science》：Immunity in rodent models of stress

　　慢性应激通过改变中枢神经系统的免疫功能（如微胶质形态和炎症因子分泌）、破坏神经血管单元（如血脑屏障通透性增加）和影响循环免疫细胞（如单核细胞和中性粒细胞动员），导致行为异常。研究强调整合多组学数据和性别差异分析，以开发个性化治疗方案。

　　慢性压力已被广泛认为是多种精神疾病的重要风险因素，包括重度抑郁症（MDD）和创伤后应激障碍（PTSD）。近年来，越来越多的研究揭示了压力对中枢神经系统（CNS）免疫功能、神经血管单位（NVU）以及外周循环系统的影响。这些发现不仅加深了我们对精神疾病发生机制的理解，也为开发个性化的预防和治疗方法提供了新的视角。本文综述了基于啮齿类动物模型的研究，探讨了压力如何通过影响免疫系统，进而改变大脑结构和功能，最终导致行为异常。研究还指出，将最新的分子生物学进展与更精确的行为模型相结合，尤其是能够反映性别差异的模型，有助于推动对压力相关疾病更深入的研究。

在大脑中，一个名为边缘系统的神经网络对于调节情绪、动机等生理状态至关重要，同时也是压力相关疾病行为特征的核心驱动因素。边缘系统包括伏隔核（NAc）、内侧前额叶皮层（mPFC）、海马体、杏仁核和腹侧被盖区等区域。这些区域的神经元和非神经元细胞在长期压力下会表现出不同的神经生理和分子变化。例如，一些研究发现，压力会导致这些区域的微胶质细胞发生形态学和转录组学上的变化，如增加吞噬活性和炎症因子的表达，从而影响神经元的功能。

微胶质细胞是中枢神经系统中的驻留免疫细胞，占成年小鼠大脑的5%-12%。它们不仅参与大脑发育（如突触修剪），还在维持神经系统的稳态中发挥重要作用，包括清除细胞碎片和凋亡细胞、调节神经元活动以及支持突触可塑性。在正常生理条件下，微胶质细胞通常具有较小的细胞体和广泛分支的突起，其转录组具有独特的特征。然而，当这些细胞被激活时，它们的形态会发生变化，例如突起回缩、细胞体增大，同时其转录组也会发生改变，包括抑制稳态相关的基因表达，并分泌可能影响神经元功能的细胞因子和生长因子。近年来，研究者逐渐认识到，微胶质细胞的激活并不是一个二元过程，而是一个沿着形态、转录和功能不同状态的连续谱系。因此，传统的“静止与激活”或“M1与M2”分类法已被认为不够准确，尽管它们在心理神经免疫学领域仍然被广泛使用。

慢性社会挫败压力（CSDS）是研究压力对微胶质细胞影响的一个重要模型。在CSDS中，实验鼠会经历至少10天的与更具攻击性的同种小鼠（如CD-1）的直接对抗和长时间的感官/嗅觉接触。研究发现，CSDS不仅会增加微胶质细胞的体积和突起厚度，还会改变其转录特征，使其表现出更强的炎症反应。此外，研究还表明，微胶质细胞表达多种受体，这些受体可以整合来自大脑和外周的应激信号。例如，Wohleb等研究指出，儿茶酚胺，尤其是β-肾上腺素受体的激活，在成年压力引起的微胶质细胞形态和转录变化中起到关键作用。然而，这些研究多依赖于非特异性的药理学干预，因此需要更精确的实验手段来验证这些发现。

微胶质细胞还表达Toll样受体（TLRs），这些受体能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。DAMPs，也被称为警报素，如高迁移率族盒蛋白1（HMGB1）或S100蛋白，会在压力后增加，并可能激活NLRP3炎症小体，进而促进促炎细胞因子如IL-1β的成熟。在压力相关模型中，微胶质细胞的转录组变化具有高度的异质性，不同模型之间表现出不同的基因表达模式。例如，CSDS模型中，微胶质细胞的促炎基因表达显著增加，而另一些模型（如慢性不可预测压力）则显示微胶质细胞的转录组变化相对有限，更多地表现为IFN信号通路的抑制。这种差异提示，不同的压力模型可能激活不同的免疫通路，从而导致不同的行为和神经功能改变。

除了微胶质细胞，压力还会通过影响神经血管单位（NVU）来改变大脑的免疫环境。NVU包括脑微血管内皮细胞（BECs）、基底膜、周细胞、星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞，共同维持血脑屏障（BBB）的完整性。研究发现，压力会显著降低BBB的完整性，例如在CSDS模型中，压力易感的雄性小鼠在伏隔核（NAc）中表现出CLDN5（一种内皮细胞特异性紧密连接蛋白）的表达减少，导致BBB通透性增加，使得外周的促炎细胞因子如IL-6进入大脑，进而影响神经元功能。此外，研究还发现，压力在不同性别和不同脑区中表现出不同的影响。例如，雌性小鼠在前额叶皮层（PFC）和伏隔核中显示出更高的BBB通透性，而雄性小鼠则主要在伏隔核中受到影响。

压力还会通过影响外周免疫细胞来改变大脑的免疫环境。例如，CSDS会导致外周循环中单核细胞和中性粒细胞的数量增加，而这些细胞在压力易感小鼠中表现出更强的促炎基因表达。这些细胞通过CCL2/CCR2依赖的方式迁移到大脑的边缘区域，从而影响神经功能。此外，研究还发现，B细胞在压力下会减少，但它们在淋巴器官中的反应仍然显著。例如，CSDS会导致脑引流淋巴结中的生发中心B细胞和浆细胞数量增加，这些变化与压力诱导的社会回避和快感缺失有关。这些发现提示，压力可能通过激活B细胞的自身免疫反应，间接影响大脑功能。

Th17细胞在压力相关疾病中也扮演着重要角色。研究表明，慢性不可预测压力会导致脾脏中的Th17细胞数量减少，而束缚压力或学习无助模型则显示Th17细胞会迁移到腹侧纹状体和海马体。这些细胞可能通过细胞因子信号或IL-17A介导的BBB破坏影响中枢神经系统。在大脑中，IL-17A能够激活星形胶质细胞和微胶质细胞，从而驱动炎症反应。此外，一些研究发现，Th17细胞的转移可以诱导抑郁样行为，而RORγt的抑制或IL-17A的中和则显示出保护作用。然而，也有研究指出，CD4+ T细胞特异性RORγt敲除小鼠在CUMS模型中并未表现出行为保护，提示可能存在其他IL-17来源或补偿机制。

压力还会通过影响外周循环中的细胞因子水平来改变大脑功能。例如，IL-6的表达在多种压力模型中都会增加，包括CSDS、慢性变量压力和目睹挫败等。IL-6是一种多功能细胞因子，参与免疫防御、炎症反应和组织再生。在CSDS模型中，系统性中和IL-6或从骨髓衍生的免疫细胞中去除IL-6可以促进压力诱导的行为恢复。这些发现与临床研究中的结果相吻合，例如在伴有抑郁症和类风湿性关节炎的患者中，IL-6单克隆抗体的使用可以改善抑郁症状。此外，一些研究发现，预挫败的炎症标志物可以预测小鼠对后续社会挫败压力的反应，表明IL-6的水平与压力敏感性之间存在一定的关联。

除了IL-6，压力还会导致其他细胞因子和蛋白的表达变化。例如，MMP8（基质金属蛋白酶8）在压力易感小鼠的外周循环和大脑伏隔核中表现出较高的水平，而其在循环免疫细胞中的去除可以促进压力诱导的恢复。这些发现提示，MMP8可能通过改变大脑的细胞外基质来影响神经功能。此外，一些研究还发现，压力会导致外周循环中的T细胞数量减少，而这种减少可能与压力对免疫系统的长期影响有关。

综上所述，压力通过多种机制影响大脑的免疫功能，包括改变微胶质细胞的形态和转录特征、破坏血脑屏障的完整性、以及影响外周免疫细胞的迁移和功能。这些变化可能进一步导致神经元功能的改变，从而引发抑郁样行为或其他精神疾病症状。为了更深入地理解这些机制，需要结合更先进的分子生物学技术，如单细胞RNA测序（scRNA-seq）和多组学整合分析，同时还需要考虑性别差异和跨物种的比较。此外，开发更精确的行为评估模型，以及对长期压力影响的纵向研究，也将有助于揭示压力与精神疾病之间的复杂关系。未来的研究应关注如何利用这些发现，开发针对不同个体的个性化治疗策略，以更好地预防和治疗压力相关的精神疾病。