对Stxbp1单倍基因缺陷的表型评估显示，该缺陷会导致5-羟色胺能系统的神经功能障碍

《Human Molecular Genetics》：Phenotypic assessment of Stxbp1 haploinsufficiency reveals neurological disabilities in serotoninergic system

　　STXBP1-RD作为早期癫痫性脑病的重要病因，本研究通过多水平遗传模型揭示其病理机制。线虫模型显示STXBP1缺失导致血清素能神经元树突萎缩，小鼠模型进一步证实血清素能神经元数量减少、5-HT水平下降及受体代偿性上调。特异性敲除显示血清素能神经元功能障碍是STXBP1-RD的核心病理特征。

　　

摘要

STXBP1（Syntaxin-binding protein 1）是一种突触前SNARE复合体调节因子，对神经递质的释放至关重要。Stxbp1基因的新发杂合突变是导致早发性癫痫性脑病（STXBP1相关疾病，简称STXBP1-RD）的最常见遗传原因之一。STXBP1蛋白在所有神经元类型中均有表达。尽管突触兴奋/抑制平衡的紊乱已被证实，但STXBP1-RD的神经元亚型特异性机制仍不明确。在本研究中，我们利用多层次遗传模型来分析STXBP1功能缺失对神经元和行为的影响。在秀丽隐杆线虫（C. elegans）中，系统性评估STXBP1（UNC-18）缺乏发现血清素能神经元出现缺陷，表现为树突逐渐萎缩。在一种新建立的Stxbp1单倍不足小鼠模型中，我们证实了血清素能系统的功能障碍，表现为血清素能神经元数量减少、5-羟色胺（5-HT）水平下降以及血清素受体的代偿性上调。最后，具有血清素能神经元特异性Stxbp1单倍不足的小鼠再现了部分神经症状。总体而言，这项研究揭示了血清素能功能障碍作为STXBP1-RD病理成分的重要性，但这一作用此前被低估了。