《Current Opinion in Physiology》：Unlocking Therapies for Neurodegeneration: Targeting Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress in Alzheimer’s Disease
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线粒体功能障碍引发的氧化应激和代谢失衡是阿尔茨海默病（AD）的重要机制，影响神经元突触和小胶质细胞功能，阻碍淀粉样蛋白清除。人工智能加速氧化应激生物标志物发现及靶向线粒体的药物研发，为精准治疗和早期干预提供新策略。
Jia Hui Wong | Kei Onn Lai | Anna M. Barron
新加坡南洋理工大学李光谦医学院衰老与疾病神经生物学实验室
阿尔茨海默病（AD）的发病不仅与蛋白质聚集有关，还与细胞能量和氧化还原平衡的破坏有关。早期线粒体缺陷会导致活性氧（ROS）过量产生，从而损害神经元突触；同时，小胶质细胞会转变为以糖酵解为主、促炎的状态，这会阻碍淀粉样蛋白的清除。先进的成像技术和单细胞分析技术现在能够在标志性斑块出现之前揭示这些代谢紊乱。本文综述了关于线粒体氧化应激、小胶质细胞代谢重编程以及神经血管氧化还原失衡的最新研究进展，强调了恢复线粒体功能有助于改善疾病预后的证据。此外，我们还探讨了人工智能（AI）如何通过整合组学数据、成像结果和临床数据集，加速氧化应激生物标志物的识别及针对线粒体的治疗方法的开发。这些机制和计算方面的进展共同指向了以线粒体为中心、数据驱动的精准治疗和早期干预策略。
引言
阿尔茨海默病（AD）是全球致残和死亡的主要原因之一，影响着超过5000万人。从神经病理学角度来看，AD的特征是错误折叠的β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白聚集物的积累，这些已成为治疗该疾病的主要靶点。抗Aβ单克隆抗体疗法的最新临床成功标志着AD治疗领域的一个里程碑，因为它们是首批能够改变疾病进程的疗法。然而，这些疗法的临床效果仍较为有限，且由于其风险特性及需要持续监测，因此患者选择需格外谨慎。此外，这些疗法在疾病早期阶段最为有效，但其疗效因个体差异而异，反映了AD所具有的显著生物学和临床异质性[1]。这种异质性源于多种遗传和生活方式风险因素，这些因素导致了复杂的神经病理变化，并使疾病的临床进展路径各不相同。正在进行的临床试验将抗Aβ疗法与针对tau蛋白聚集物的类似方法相结合，可能有助于克服这些局限性。除了蛋白质聚集外，越来越多的证据表明，线粒体氧化应激在淀粉样蛋白和tau蛋白病理与突触、免疫及血管功能障碍之间的联系中起着核心作用，从而加剧了AD的复杂病理生理过程[2]。这种多因素功能障碍可能是AD神经病理和临床异质性的基础，也解释了其漫长的临床前阶段。例如，在AD发病的最早阶段就已观察到线粒体功能障碍，它会导致活性氧（ROS）过量产生，进而损害脂质、蛋白质和DNA[3]；线粒体DNA和代谢酶的氧化损伤会进一步加剧能量不足，引发能量和氧化还原功能障碍的恶性循环。高度依赖持续能量供应的神经元会出现突触能量不足[4,5]，而小胶质细胞（大脑中的固有免疫细胞和ROS的主要来源）则会发生代谢重编程，导致慢性炎症，加剧ROS的产生并阻碍Aβ的清除。近期的一些综述研究了阿尔茨海默病中的小胶质细胞功能障碍、治疗靶点发现及神经炎症机制[6,7,8]。本文讨论了氧化还原和代谢网络整体失效的最新机制，以及人工智能（AI）在生物标志物发现和药物再利用方面的应用，并探讨了这些发现如何应用于个性化医疗和联合治疗，以解决不仅仅是蛋白质病变，还包括代谢、免疫、神经元和血管功能障碍等问题。
线粒体氧化应激在AD中的新发现——来自体内光学和分子成像的研究
线粒体是ROS的主要来源，ROS是在电子传递链（ETC）氧化磷酸化过程中产生的，尤其是在线粒体复合物I和III（MC-I & MC-III）处。AD早期出现的线粒体功能障碍会引发ROS过量产生。最近开发的荧光ROS传感器使得能够在AD模型中实时可视化线粒体中的ROS生成情况。
AD中的线粒体ROS——新的模型和工具
多种新工具和独特模型为治疗途径和理解ROS在AD中的作用提供了新的机会。这包括用于特定类型细胞代谢调控的光遗传学工具，以及具有抗氧化应激能力的长寿裸鼹鼠（NMR）。线粒体“光开关”如mtON和mtOFF可以调节质子动力：mtON通过使线粒体膜极化来增强氧化磷酸化（OXPHOS），而mtOFF则使质子动力减弱以模拟线粒体功能障碍。
针对线粒体氧化应激的治疗策略
有证据表明，在AD中某些亚细胞区室内的内源性抗氧化剂会耗尽。真核细胞具有多种特定于不同区室的抗氧化系统：细胞质中的超氧化物歧化酶（SOD1）、线粒体中的SOD2、过氧化物酶体中的过氧化还原酶以及谷胱甘肽过氧化物酶。对AD小鼠大脑的高分辨率氧化还原蛋白质组学分析显示，在斑块沉积之前，CA1锥体神经元中的线粒体谷胱甘肽已经耗尽，而细胞质中的谷胱甘肽水平保持稳定。
人工智能驱动的生物标志物识别和药物再利用
人工智能（AI）在阿尔茨海默病中的应用展示了其在早期诊断、个性化治疗和预后建模等方面的巨大潜力[57]。Maiese（2025）指出，机器学习（ML）有助于揭示神经退行性和代谢性疾病中的氧化应激分子特征。通过应用监督学习引导的策略，研究人员发现了与氧化还原介导的病理过程相关的共通生物标志物和潜在治疗靶点。
结论与未来方向
阿尔茨海默病反映了氧化还原和免疫代谢网络的动态失衡，而不仅仅是静态的蛋白质病变。线粒体内的氧化应激作为一个关键因素，将Aβ和tau蛋白病理与小胶质细胞功能障碍及突触退化联系起来。早期线粒体功能障碍和ROS过量产生会破坏神经元信号传导和突触完整性，而小胶质细胞的能量不稳定则加剧了慢性炎症并阻碍了碎片的清除。精准医疗方法的发展对于改善AD的治疗效果至关重要。
作者贡献
AB、JW和KL共同撰写并审阅了本文。所有作者都对文章内容做出了贡献，并批准了最终版本。
在准备本文的过程中，作者使用了ChatGPT工具来检查语法和措辞。使用该工具后，作者对内容进行了必要的修改，并对出版物的内容负全责。
参考文献和推荐阅读
在审稿期间发表的特别值得关注的论文包括：
* 特别值得关注的论文
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资助
本研究部分得到了新加坡教育部的支持，资助项目编号为MOE-T2EP30123-0012（由AMB负责）。LKO获得了Eric和Wendy Schmidt科学人工智能博士后奖学金的资助。
CRediT作者贡献声明
Jia Hui Wong：概念构思、初稿撰写；Kei Onn Lai：撰写、审阅和编辑；Anna Barron：撰写、审阅和编辑。
利益冲突声明
作者声明本研究未涉及任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系。
竞争利益声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本文的研究结果。
