一线卡姆雷珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗伴有脑转移的晚期非鳞状非小细胞肺癌（CAP-BRAIN）：中国一项多中心、开放标签、单臂、II期试验的最终结果

《Eating Behaviors》：First-line camrelizumab plus pemetrexed and carboplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer with brain metastases (CAP-BRAIN): final results of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial in China

　　晚期非小细胞肺癌伴脑转移患者一线卡瑞利珠单抗联合化疗的长期疗效及安全性评估显示，颅内客观缓解率达57.5%，中位无进展生存期18.4个月，治疗相关不良事件可控。该研究为延迟脑放疗提供依据，建议进一步开展随机对照试验。

　　### 摘要

在CAP-BRAIN试验的初步分析中，发现一线camrelizumab联合化疗在晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）和脑转移（BMs）患者中表现出初步的抗肿瘤活性和安全性。在此，我们报告了在初步分析数据截止日期后额外3年的随访结果，以及更新的安全性数据。本研究是一项多中心、开放标签、单臂的II期试验，共纳入45名治疗初治的晚期非鳞状NSCLC患者，且脑转移为无症状或通过脱水疗法控制了颅内压升高症状。试验中，患者接受了四周期的camrelizumab（200 mg）联合培美曲塞（500 mg/m2）和卡铂（曲线下面积5）治疗，随后接受camrelizumab和培美曲塞的维持治疗，持续至24个月或疾病进展、无法接受毒性或死亡。主要终点是至少一次基线后肿瘤评估的患者的颅内客观缓解率（iORR），次要终点包括颅内无进展生存期（iPFS）、总无进展生存期（oPFS）和总生存期（OS）。本研究已注册于ClinicalTrials.gov（编号：NCT04211090）。

### 背景

脑转移是多种实体瘤常见的并发症，特别是在肺癌患者中。据统计，大约四分之一的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在首次诊断时即存在脑转移。这一患者群体通常面临较短的生存期和显著降低的生活质量（QOL），主要表现为更严重的认知功能障碍和症状性紊乱。对于脑转移患者，传统上以局部放射治疗为主，辅以全身治疗以控制颅外疾病。然而，由于放射治疗可能带来的神经毒性，临床实践中正在探索是否可以在初始治疗阶段延迟放射治疗，尤其是对没有肿瘤驱动基因突变的患者。

目前，免疫治疗联合化疗已成为非鳞状NSCLC一线治疗的基石。然而，针对脑转移患者的颅内活性数据仍较为有限。CAP-BRAIN试验旨在评估camrelizumab联合培美曲塞和卡铂作为一线治疗在脑转移患者中的疗效和安全性。初步分析显示，该联合治疗方案在颅内客观缓解率（iORR）方面表现出良好的效果，同时具备可管理的毒性。本研究在此基础上，通过额外约3年的随访，进一步分析了该方案的疗效和安全性。

### 方法

#### 研究设计、患者与治疗

CAP-BRAIN研究是一项多中心、开放标签、单臂的II期试验，共在七家中国医院进行。研究纳入了45名未接受过治疗的晚期非鳞状NSCLC患者，这些患者具有无症状或通过脱水疗法控制了颅内压升高的脑转移。所有患者均符合以下标准：年龄≥18岁，病理或细胞学确诊为非鳞状NSCLC，无EGFR突变或ALK易位，至少有一个可测量的颅内病灶（直径≥5 mm），符合改良的实体瘤反应评估标准（modified RECIST 1.1），且东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态为0或1。排除标准包括曾接受过系统性抗肿瘤治疗、接受过实体器官或血液系统移植、患有活动性自身免疫疾病、免疫缺陷疾病、未治疗的活动性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染或活动性肺结核。患者接受四周期的camrelizumab（200 mg）联合培美曲塞（500 mg/m2）和卡铂（曲线下面积5）治疗，随后接受camrelizumab和培美曲塞的维持治疗，持续至24个月或疾病进展、无法接受毒性或死亡。这些药物在每个21天周期的第1天静脉给药。颅内压升高症状可通过地塞米松（≤10 mg/天）和/或甘露醇控制。研究方案可在补充材料中找到。

#### 伦理

本研究已获得各参与中心的伦理委员会批准，所有患者均提供了书面知情同意。研究方案已通过中山大学肿瘤防治中心医学伦理委员会批准（编号：B2019-203-01），广州医科大学第一附属医院（编号：2020-111），梅州人民医院（编号：2020-C-19），汕头大学医学院附属肿瘤医院（编号：2020008），广东省中医院（编号：BF2020-104-01），广州红十字会医院（编号：2021-214-01）和南方医院（编号：NFEC-2021-111）。

#### 随机分组与盲法

由于本研究为开放标签和单臂试验，未进行随机分组和盲法处理。

#### 结果与评估

主要终点为至少一次基线后肿瘤评估的患者的颅内客观缓解率（iORR）。次要终点包括颅内无进展生存期（iPFS）、总无进展生存期（oPFS）和总生存期（OS）。所有结果均在随访结束时更新。本研究的扩展随访并未在研究方案中预先规定，但主要分析要求更长的随访时间以应对数据不成熟的问题。

#### 统计分析

研究样本量的计算基于iORR估计的精度，即置信区间的宽度。假设iORR为50%，至少需要35名可评估患者以确保置信区间宽度为34.6%。考虑到失访和随访丢失，研究的总样本量设为45名患者。对于肿瘤反应相关终点，评估了疗效分析集（EAS）和全分析集（FAS）。其他终点则在FAS中评估。安全性分析集与FAS相同。时间事件终点采用Kaplan-Meier方法进行估计，置信区间采用Brookmeyer-Crowley方法计算，生存率采用对数-对数变换方法，ORR和DCR采用Clopper-Pearson方法。对于二分类终点，采用非应答者插补法处理缺失数据。对于PFS，未发生肿瘤进展或死亡的患者或接受过其他抗肿瘤治疗的患者在最后一次肿瘤评估时被截断；而未进行任何肿瘤评估的患者则在首次给药时被截断。对于OS，未发生死亡的患者在最后一次已知存活日期被截断。亚组分析采用单侧上95%置信区间进行，P值小于0.05被认为具有统计学意义。统计分析使用SAS版本9.4进行。

### 结果

#### 患者与治疗

在2020年4月13日至2022年5月12日期间，48名筛查患者中有45名（93.8%）被纳入全分析集（FAS），并接受camrelizumab联合培美曲塞和卡铂治疗。在2025年5月22日的数据截止日期，随访的中位时间为46.7个月（95%置信区间为40.7–53.8）。在45名患者中，有5名（11.1%）完成了24个月的camrelizumab治疗，并继续接受维持治疗。其余40名患者因疾病进展（57.5%）、不良事件（AEs，17.5%）或患者决定（12.5%）而停止camrelizumab治疗。camrelizumab的中位治疗周期数为7.0（四分位数范围为2.0–12.0），培美曲塞的中位治疗周期数为7.0（3.0–15.0），卡铂的中位治疗周期数为4.0（2.0–4.0）。有13名患者（28.9%）在基线时有症状性脑转移，其中7名患者接受地塞米松和/或甘露醇治疗以控制颅内压升高。地塞米松的中位剂量为5 mg（范围5–10 mg）。所有患者的数据已在补充材料中描述。

#### 更新疗效

在数据截止日期，FAS中确认的iORR为51.1%（95%置信区间为35.8–66.3），eORR为44.4%（95%置信区间为29.6–60.0），oORR为42.2%（95%置信区间为27.7–57.8）。iDCR为77.8%（95%置信区间为62.9–88.8），eDCR为80.0%（95%置信区间为65.4–90.4），总DCR为75.6%（95%置信区间为60.5–87.1）。颅内反应的中位持续时间为19.8个月（95%置信区间为5.6–未评估），且有14名（60.9%）23名应答者在数据截止时未出现后续疾病进展或死亡。在EAS中，iORR为57.5%（95%置信区间为40.9–73.0），iPFS中位数为8.4个月（95%置信区间为6.2–未达到），总PFS中位数为7.2个月（95%置信区间为4.5–21.0），总生存期中位数为18.4个月（95%置信区间为10.3–29.9）。术后亚组分析显示，使用地塞米松的患者的总生存期中位数为37.7个月（95%置信区间为23.3–未达到），而未使用地塞米松的患者为16.3个月（95%置信区间为7.9–29.2）。此外，PD-L1表达水平的差异也影响了生存期，PD-L1表达<1%的患者的总生存期中位数为12.3个月（95%置信区间为5.9–23.3），PD-L1表达1%–49%的患者为18.7个月（95%置信区间为7.9–未达到），PD-L1表达≥50%的患者为37.7个月（95%置信区间为15.9–未达到）。EAS中的生存结果已在补充材料中报告。

#### 更新安全性

camrelizumab联合培美曲塞和卡铂的治疗相关不良事件（TRAE）概况与初步分析一致。在45名患者中，有41名（91.1%）经历了至少一个TRAE，最常见的不良事件是贫血和反应性皮肤毛细血管增生（均为57.8%）。在3级或以上TRAE中，有一名额外患者出现3级甲状腺功能减退，总共有16名（35.6%）患者出现3级或以上TRAE。此外，自初步分析以来，有一名患者出现额外的3级免疫相关性糖尿病酮症酸中毒。这些不良事件均按照既定的irAE管理指南进行处理，其中一名患者因不良事件停药。糖尿病酮症酸中毒是一种罕见的免疫介导的内分泌疾病，可能由抗PD-1免疫治疗后细胞和体液免疫的自身免疫过程引发。

#### 术后生存期

在疾病进展后，有9名患者仅发生颅内进展，6名患者发生颅外进展，7名患者同时发生颅内和颅外进展。对于仅发生颅内进展的患者，术后生存期的中位数为14.5个月（95%置信区间为12.1–未达到），1年和2年的生存率分别为88.9%（95%置信区间为68.4–100.0）和44.4%（95%置信区间为7.4–81.5）。对于仅发生颅外进展的患者，术后生存期的中位数为7.8个月（95%置信区间为1.3–15.7），1年和2年的生存率分别为33.3%（95%置信区间为0.0–71.1）和16.7%（95%置信区间为0.0–46.5）。对于同时发生颅内和颅外进展的患者，术后生存期的中位数为7.9个月（95%置信区间为3.3–未达到），1年的生存率为42.9%（95%置信区间为6.2–79.5）。对于总体进展的患者，术后生存期的中位数为12.3个月（95%置信区间为7.9–28.7），1年和2年的生存率分别为58.7%（95%置信区间为38.0–79.5）和28.5%（95%置信区间为6.9–50.1）。

#### 疾病进展后的后续治疗

在25名发生疾病进展并接受后续抗肿瘤治疗的患者中，主要的二线治疗方案是抗血管生成药物联合化疗（36.0%），其次是化疗单独（16.0%）和PD-1抑制剂联合化疗（16.0%）。这三种二线治疗方案的中位持续时间分别为3.9个月（四分位数范围为2.2–9.2）、0.7个月（四分位数范围为0.5–3.9）和2.7个月（四分位数范围为1.5–4.9）。共有10名患者在疾病进展后接受了后续脑放射治疗，其中5名接受了立体定向放射治疗（SRT），5名接受了全脑放射治疗（WBRT）。从研究治疗开始到脑放射治疗的中位时间为7.7个月（四分位数范围为5.9–11.1）。接受后续脑放射治疗的患者的术后生存期中位数为13.6个月（95%置信区间为8.2–未达到），而未接受的患者的术后生存期中位数为12.5个月（95%置信区间为1.6–未达到）。

### 讨论

本研究的最终分析确认了camrelizumab联合培美曲塞和卡铂在NSCLC脑转移患者中的良好疗效和可管理的毒性。在额外约3年的随访后，iORR为57.5%（95%置信区间为40.9–73.0），iPFS为8.4个月（95%置信区间为6.2–未达到），oPFS为7.2个月（95%置信区间为4.5–21.0），OS为18.4个月（95%置信区间为10.3–29.9）。这些结果进一步证明了该联合治疗方案在NSCLC脑转移患者中的潜在益处。

其他前瞻性研究也探讨了免疫治疗联合化疗在未治疗NSCLC脑转移患者中的抗肿瘤活性。例如，Atezo-Brain试验中，atezolizumab联合卡铂和培美曲塞的iORR为42.7%（95%置信区间为28.1–57.9），iPFS中位数为6.9个月（95%置信区间为4.7–11.9），系统性PFS中位数为8.9个月（95%置信区间为6.7–13.8），OS中位数为11.8个月（95%置信区间为7.6–16.9）。另一项由Zhao等进行的II期试验也报告了第一线tislelizumab联合化疗在NSCLC脑转移患者中显示出初步疗效，iORR为46.7%（95%置信区间为28.3–65.7%），1年iPFS率为55.8%（95%置信区间为30.7–75.0%），系统性PFS中位数为7.5个月（95%置信区间为5.1–18.4%）。与上述两项研究相比，本研究的颅内反应率较高（iORR：57.5%；iPFS中位数：8.4个月），这可能与评估颅内疗效的标准有关，我们使用的是改良的RECIST 1.1，而其他研究使用的是RANO-BM标准。此外，我们的总生存期也较长，这可能与患者特征相关，包括地塞米松的使用比例（Atezo-Brain试验中为55.0%，而我们研究中为15.6%），脑转移负担（≥5个病灶在超过50%的患者中，而其他研究中为≥4个病灶在40%的患者中），以及种族分布（白人与中国人）的差异有关。

在免疫治疗时代，对于未治疗NSCLC脑转移患者的脑放射治疗最佳时机和方式仍需进一步研究。在具有驱动基因突变（如EGFR突变、ALK或ROS1重排、RET融合）的NSCLC患者中，适当延迟放射治疗已成为常规做法。然而，在无驱动基因突变的患者中，对于有症状的脑转移患者，通常推荐在初始治疗阶段进行放射治疗，但对于无症状的患者，是否可以延迟放射治疗仍存在争议。本研究发现，在接受颅内放射治疗或未接受的患者中，术后生存期相似（13.6 vs. 12.5个月）。基于我们的初步数据和Atezo-Brain试验的数据，Lu和Acker等人认为，对于无症状或症状控制的脑转移患者，应推荐一线免疫治疗联合化疗，以防止或延迟放射治疗相关的神经功能损害，从而保护患者的生活质量和功能独立性。然而，Lehrer和Vis等人对此表示谨慎，认为在缺乏足够数据的情况下，不应过早得出结论，因为立体定向放射手术（SRS）在疗效上与全脑放射治疗（WBRT）相当，但导致较少的认知毒性，同时减少类固醇使用和医疗成本。

本研究的更新安全性结果与camrelizumab联合化疗在非鳞状NSCLC中的已知安全性一致，未发现任何意外的安全性信号。大多数神经系统不良事件为轻度，可通过临床观察和对症治疗处理。自2022年8月30日起，有一例被判定为药物相关的3级糖尿病酮症酸中毒。该不良事件按照既定的irAE管理指南进行处理，其中一名患者因不良事件停药。糖尿病酮症酸中毒是一种罕见的免疫介导的内分泌疾病，可能由抗PD-1免疫治疗后细胞和体液免疫的自身免疫过程引发。

本研究的创新之处在于，它是首个前瞻性报告中国晚期非鳞状NSCLC脑转移患者一线单免疫检查点阻断联合化疗3年生存率的研究，填补了这一人群长期生存结果的空白。此外，本研究还关注了术后生存期，为临床实践提供了参考。然而，本研究存在一些局限性。首先，总体样本量较小，特别是女性患者数量有限，这限制了对安全性和性别相关差异的评估。此外，地塞米松使用亚组的样本量极小，使得从这一探索性OS分析中观察到的差异容易受到潜在偏倚和偶然性的影响，因此结果应谨慎解读。其次，由于研究设计为单臂，没有对照组，因此结果仅限于描述性统计分析。进一步的随机对照试验是必要的。第三，患者报告的结果、生活质量（QOL）和神经认知评估在治疗结束后未持续收集，因此这些数据的缺失可能限制了对OS数据临床相关性的解释。因此，需要进一步研究。

### 结论

CAP-BRAIN研究的最终分析继续显示出camrelizumab联合培美曲塞和卡铂在晚期非鳞状NSCLC脑转移患者中具有良好的疗效和可管理的毒性，提示在初始治疗阶段可能可以延迟放射治疗。这些结果值得进一步研究。