《Experimental Gerontology》：Disruption of Rab9-dependent mitophagy contributes to menopause-induced sarcopenia
编辑推荐：
绝经后骨质疏松小鼠模型显示雌激素缺乏通过抑制Rab9依赖性线粒体自噬导致肌少症，补充NMN可提升Rab9表达改善线粒体功能。
上江翔太（Shota Uebo）|池田良之（Yoshiyuki Ikeda）|内田浩弘（Yoshihiro Uchikado）|佐佐木裕一（Yuichi Sasaki）|赤崎裕一（Yuichi Akasaki）|久保野隆（Takuro Kubozono）|大石光（Mitsuru Ohishi）
日本鹿儿岛大学医学牙科学研究生院心血管医学与高血压科
摘要
目的
肌少症是绝经后女性虚弱的主要原因之一，其与线粒体功能障碍有关，但其潜在机制尚不清楚。本研究旨在明确线粒体质量控制机制——自噬（mitophagy）是否对绝经后肌少症有贡献，阐明其背后的机制，并评估是否可以通过干预来改善这一状况。
方法
将C57BL/6小鼠（12周龄雌性）进行卵巢切除术以建立绝经小鼠模型，或进行假手术，并评估烟酰胺单核苷酸（NMN）的治疗效果。在绝经条件下，分别在有或没有17β-雌二醇（E2）的情况下诱导人类骨骼肌肌母细胞（HSMMs）分化，并利用CRISPR技术调节Rab9的表达。
结果
卵巢切除的小鼠表现出肌肉质量和力量的下降。HSMMs中的E2缺乏会抑制骨骼肌细胞分化，促进细胞衰老，损害线粒体功能，并减少自噬活动。然而，E2缺乏并未影响轻链3蛋白和自噬相关蛋白7的表达，但降低了Rab9的表达及其与溶酶体相关膜蛋白2的共定位，这表明E2可能通过Rab9依赖的替代性自噬途径调节线粒体功能。此外，在E2缺乏的HSMMs中过表达Rab9可以增强自噬，改善线粒体功能，抑制细胞衰老，并促进骨骼肌细胞分化。给卵巢切除的小鼠施用NMN后，Rab9表达增加，通过增强自噬作用改善了肌少症症状。
结论
本研究表明，雌激素缺乏会损害由Rab9依赖的替代性自噬途径引起的线粒体功能，从而导致肌少症；而增强Rab9的表达则能恢复线粒体质量控制并改善肌肉功能。这些结果提示Rab9依赖的自噬可能是治疗绝经后肌少症的潜在靶点。
