帕金森病与特发性震颤的跨诊断结构影像特征：小脑-丘脑系统萎缩揭示震颤共性机制

《Journal of Neural Transmission》：A transdiagnostic structural brain signature of Parkinsonian and Essential Tremor

　　本研究通过比较震颤表型重叠但诊断不同的患者群体（特发性震颤、震颤主导型帕金森病和非震颤主导型帕金森病），发现丘脑、苍白球及脑干区域体积呈现跨诊断的梯度变化，揭示了小脑-丘脑通路萎缩作为震颤的共同神经基础，为运动障碍疾病的生物分型提供了新的影像学证据。

　　

在运动障碍疾病的临床实践中，一个令人困惑的现象是：具有不同运动表型的患者可能被诊断为同一种疾病（如帕金森病可分为震颤主导型和非震颤主导型），而表现相似震颤症状的患者却可能被诊断为不同的疾病（如震颤主导型帕金森病与特发性震颤）。这种表型异质性与诊断重叠现象给临床诊断准确性和治疗决策带来了巨大挑战，同时也提示可能存在跨诊断的震颤发生机制。

传统上，帕金森病（PD）被认为是一种以黑质纹状体多巴胺能神经元退行性变和α-突触核蛋白积聚为主要特征的神经退行性疾病，而特发性震颤（ET）则被视为一种孤立性震颤综合征，主要与小脑功能异常相关。然而，越来越多的证据表明这两种疾病之间存在潜在联系：ET患者发展为PD的风险更高，部分ET患者脑干核团中也发现了路易体沉积。这些发现引发了关于ET是否具有神经退行性成分，或是PD前驱表现的学术争论。

神经影像学研究为理解这种异质性提供了重要线索。在PD中，运动不能-强直症状与黑质纹状体多巴胺能耗竭密切相关，而震颤症状则与基底节（如内侧苍白球）和小脑-丘脑网络的双重功能障碍相关。ET则主要与小脑-丘脑网络的功能异常有关。基于这些发现，研究人员提出了一个病理生理连续谱假说：从纯黑质纹状体功能障碍（运动不能-强直型PD）到纯小脑-丘脑功能障碍（ET），中间为双重系统受累的震颤主导型PD（PD-T）。

为了验证这一假说，苏黎世大学医院的研究团队在《Journal of Neural Transmission》上发表了一项创新性研究，旨在探索是否MRI衍生的脑体积差异与震颤表型而非诊断标签更为相关。研究人员假设，沿着PD到ET的临床谱系，脑结构变化会呈现梯度模式，反映潜在的跨诊断震颤机制。

研究方法概述

本研究回顾性纳入了164例接受深部脑刺激（DBS）评估的长期PD或ET患者，分为三组：ET（18例）、PD-T（38例）和PD-nT（108例）。所有患者均接受了高分辨率T1加权结构磁共振成像（3T Philips Ingenia扫描仪）和标准化运动症状评估。PD患者还完成了左旋多巴挑战试验，记录用药关期和开期的统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-III）评分。

影像数据处理采用FreeSurfer（版本7.1）进行全脑皮质重建和体积分割，同时使用贝叶斯分割方法对脑干子区域（中脑、脑桥、上小脑脚和延髓）进行分析。统计分析包括：使用多变量协方差分析（MANCOVA）比较组间皮下体积（控制年龄、性别和总颅内体积）；使用一般线性模型（GLM）分析组间皮质厚度差异；以及探索性脑体积与震颤严重程度及左旋多巴反应性的相关性分析。

研究结果

表型而非诊断决定皮下体积差异

研究发现丘脑、苍白球以及脑干子区域（脑桥、中脑、上小脑脚）的体积存在显著组间差异，且呈现一致的梯度模式：ET患者体积最小，PD-T患者居中，PD-nT患者体积最大。

具体而言，与PD-nT患者相比，PD-T和ET患者的丘脑体积显著减小（F=9.85；p<0.001）。同样，PD-T和ET患者的苍白球体积也小于PD-nT患者（F=9.13）。脑干分析显示，PD-T和ET患者的脑桥（F=6.34）和中脑（F=5.54）体积均小于PD-nT患者。上小脑脚体积仅在PD-T和PD-nT组间存在差异（F=5.54；p=0.005）。重要的是，所有震颤主导表型（PD-T和ET）与非震颤主导表型（PD-nT）之间的差异均达到统计学显著性，而不同诊断的震颤表型（ET与PD-T）之间则无显著差异。

表型相关皮下区域与震颤严重程度及药物反应相关

相关性分析显示，在整个PD患者群体中，较小的丘脑体积与更严重且左旋多巴反应性更差的静止性震颤相关，这种关联在用药开期比关期更为明显。较小的脑干子区域（中脑、脑桥、上小脑脚）体积与更严重的姿势性/运动性震颤（关期和开期）及开期更严重的静止性震颤相关，同时也与静止性震颤对左旋多巴的反应性较差相关。亚组分析表明，这些关联主要由PD-T患者驱动，在PD-nT患者中未见明显相关性。尽管苍白球体积存在组间差异，但未发现与PD患者震颤严重程度的相关性。

PD患者皮质特征与皮下变化呈分离模式

与皮下体积的发现相反，皮质厚度分析显示PD-T患者在与PD-nT患者比较时，左侧半球上额叶皮质以及右侧半球中央前回和上顶叶区域的皮质厚度更大。

这些皮质差异主要位于前额叶和顶叶区域，与运动症状的侧化无关。ET患者与各PD亚型之间的皮质厚度比较未发现显著差异。

研究结论与意义

本研究最重要的发现是识别了一个跨诊断的震颤相关结构特征：丘脑、苍白球及前小脑和上脑干区域的体积沿着震颤表型谱呈现梯度变化，与诊断标签无关。这一发现支持了震颤机制可能跨越传统诊断界限的观点，为PD和ET之间共享的病理生理机制提供了直接的结构影像证据。

该研究创新性地将震颤表型而非诊断类别作为分析核心，揭示了小脑-丘脑系统及相互连接区域（苍白球）的萎缩是震颤的共同神经基础。这与先前显示PD-T和ET在结构连接性方面具有相似改变的功能影像研究相呼应，表明结构异常可能继发于功能性网络紊乱。

值得注意的是，皮质厚度与皮下体积呈现相反的变化模式（PD-T患者皮质更厚），进一步强调了PD不同运动亚型可能存在不同的神经退行性路径：震颤症状主要与皮下运动网络受累相关，而运动不能-强直症状则与皮质退行性变更密切相关。

尽管本研究存在回顾性设计、样本量不平衡以及ET患者年龄和病程较长等局限性，但其发现对临床实践和未来研究具有重要启示。首先，研究结果表明结构MRI在区分PD-T和ET方面的诊断价值有限，因为震颤表型共享相似的脑结构改变。其次，识别出的跨诊断影像特征有望发展为生物标志物，用于评估PD和ET的异质性，指导个性化治疗策略（如DBS靶点选择）。最后，这些发现支持将生物分型方法引入运动障碍疾病分类，超越传统的诊断标签，基于神经生物学特征对患者进行分层。

未来研究需要结合多模态影像技术（如定量磁化率映射评估铁沉积）和分子影像（如多巴胺转运体SPECT），并纳入非运动症状和长期随访数据，以全面阐明PD和ET谱系疾病的神经生物学基础。同时，在更广泛、更早期的患者队列中验证这些影像学生物标志物的敏感性和特异性，将推动运动障碍疾病向精准医疗模式迈进。