PSMD4通过PGC-1α/Nrf轴缓解阿尔茨海默病模型中Aβ???2诱导的线粒体功能障碍和氧化应激

《Molecular Neurobiology》：PSMD4 Alleviates Aβ????-Induced Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress via the PGC-1α/Nrf Axis in Alzheimer’s Disease Models

　　PSMD4通过调控线粒体功能及氧化应激参与阿尔茨海默病神经毒性机制。研究显示Aβ42诱导神经细胞线粒体膜电位下降、ROS升高及线粒体生物合成相关基因表达下调，PSMD4过表达逆转上述变化。动物模型证实PSMD4下调与海马神经元形态损伤及线粒体标志蛋白TOM20表达降低相关，其胞质定位异常与Aβ42共定位增强。研究提示PSMD4通过促进线粒体生物合成可能成为阿尔茨海默病治疗新靶点。

　　

摘要

本研究旨在探讨26S蛋白酶体非ATP酶调节亚基4（PSMD4）在阿尔茨海默病（AD）中调节线粒体功能和氧化应激中的作用，并探索其在Aβ诱导的神经毒性中的潜在分子机制。通过用Aβ????处理Neuro-2a细胞建立了体外AD模型，并利用慢病毒载体过表达PSMD4。采用流式细胞术评估活性氧（ROS）的产生和线粒体膜电位（ΔΨm）。定量PCR和Western blotting用于检测与线粒体生物发生相关的调节因子，包括PGC-1α、Nrf1、Nrf2和TFAM的表达。在体内研究中，使用APP/PS1双转基因小鼠作为AD模型。通过组织学分析（HE和Nissl染色）、免疫荧光和Western blotting来评估海马神经元的形态以及PSMD4和线粒体标记物TOM20的表达。Aβ????显著增加了ROS水平，降低了ΔΨm，并下调了Neuro-2a细胞中PGC-1α、Nrf1、Nrf2和TFAM的表达。PSMD4的过表达减轻了这些变化，表明其具有对抗线粒体功能障碍和氧化应激的保护作用。在APP/PS1小鼠中，海马神经元出现形态损伤，Nissl物质减少，PSMD4和TOM20的表达也降低。免疫荧光显示，在转基因小鼠中PSMD4定位于细胞质中，并与MAP2、TOM20和Aβ???2有明显的共定位。在AD模型中PSMD4表达下调，其过表达可通过促进线粒体生物发生来改善Aβ诱导的氧化应激和线粒体损伤。这些发现表明PSMD4可能成为AD干预的新治疗靶点。