从遗传学角度探讨B细胞生物疗法在重症肌无力中的作用：一项孟德尔随机化研究

《Molecular Neurobiology》：Exploring the Role of B-Cell Biotherapy in Myasthenia Gravis from a Genetic Perspective: A Mendelian Randomization Study

　　重症肌无力（MG）与B细胞免疫表型的因果关联通过多样本孟德尔随机化分析得到验证，发现15个B细胞表型显著关联MG，其中7个与早发型MG相关，4个独立影响晚发型MG。反向分析显示双向因果存在于4个早发型B细胞及2个晚发型B细胞。共定位分析鉴定出MG相关SNP（rs75787009, rs354026）及晚发型MG相关SNP（rs138791329, rs11882257）。该研究提示基于B细胞耗竭疗法的遗传学干预可能成为MG治疗新方向，但具体机制仍需探索。

　　

摘要

重症肌无力（MG）是一种由神经肌肉接头功能障碍引起的自身免疫性疾病。目前关于MG的研究越来越多地关注B细胞免疫表型在该疾病发展中的作用。然而，B细胞与MG之间的具体关联仍需进一步明确。我们从已发表的基因组广关联研究（GWAS）中收集了B细胞免疫表型与MG的相关总结结果。我们进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，以探究B细胞与MG之间的潜在因果关系。主要估计方法使用了逆方差加权（IVW）和Wald比率。为了评估多效性和异质性，我们采用了多种测试方法，包括Cochran Q检验、MR-Egger截距分析和MR-PRESSO检验。接下来，我们通过反向MR分析探讨了B细胞与MG之间可能的反向关联。随后，为了控制B细胞中的潜在混杂因素，我们进行了多变量MR分析。最后，我们进行了共定位分析，以研究B细胞与MG之间的相关性。此外，我们对两种不同的MG亚型重复了上述分析过程。通过MR分析，共发现15种B细胞与MG显著相关，其中7种B细胞与早发性MG显著相关，13种B细胞与晚发性MG显著相关。我们通过检查异质性或多效性来验证结果的可靠性。反向MR分析表明，有4种B细胞与早发性MG之间存在双向因果关系，2种B细胞与晚发性MG也存在双向因果关系。为避免B细胞之间的混淆，我们使用了多变量MR分析，并确定只有7种B细胞免疫表型对MG有独立影响，而4种B细胞免疫表型对晚发性MG有独立影响。没有一种B细胞对早发性MG有独立影响。通过共定位分析，发现两种B细胞变异（rs75787009、rs354026）与MG相关，另外两种变异（rs138791329、rs11882257）与晚发性MG相关。我们的结果表明B细胞与MG的风险之间存在关联，这强调了基于遗传因素将B细胞耗竭疗法作为MG患者治疗选择的可能性。然而，仍需进一步研究以探讨这种关联的具体机制。