但心肌脂肪组织中的过氧化物酶体功能障碍与肥胖相关的心脏肥大有关

《Journal of Advanced Research》：Peroxisomal dysfunction in cardiac adipose tissue is involved in obesity-associated cardiac hypertrophy

　　肥胖通过心脏脂肪组织过氧化物酶体功能障碍诱导心肌肥厚和纤维化，靶向恢复过氧化物酶体功能或可改善心血管病预后。

　　肥胖已成为全球范围内的重大健康问题，其发病率在不同人群中迅速上升。根据世界卫生组织的数据，肥胖是心血管疾病的主要风险因素之一，心血管疾病是全球死亡的主要原因，占所有全球死亡的约32%（2019年死亡人数约为1790万），并且与年龄标准化发病率高达每10万人6.5例的疾病相关。肥胖对心血管系统的影响是多方面的，不仅通过代谢紊乱、炎症反应和血流动力学改变影响心脏结构和功能，还与心力衰竭的发生密切相关，特别是具有保留射血分数的心力衰竭（HFpEF）。研究表明，高达83%的HFpEF患者存在肥胖问题，这凸显了过多脂肪积累与心脏功能受损之间的紧密联系。即使在肥胖的早期阶段，左心室（LV）壁厚度和腔室体积的增加也会导致心肌僵硬和功能障碍。动物实验进一步表明，饮食诱导的肥胖会导致心肌纤维化，其中过量的细胞外基质沉积会增加心脏的僵硬程度，从而加速心力衰竭的发展。

心脏脂肪组织，包括心外膜脂肪组织（EAT）和心周脂肪组织（PVAT），直接与心肌和血管接触，其代谢活动在肥胖相关心血管病理中起着关键作用。在生理条件下，EAT具有类似棕色脂肪组织的特性，主要作为能量储备，而PVAT则表现出与棕色脂肪组织相似的特征，通过产热维持血管功能。然而，肥胖会引发这些脂肪组织的病理变化：EAT转变为促炎性中心，分泌促炎因子（如TNF-α和IL-6），这些因子可促进心脏肥大；与此同时，PVAT则失去其产热能力，进一步加剧心脏肥大。值得注意的是，这些病理变化与线粒体和过氧化物酶体功能障碍密切相关，而线粒体和过氧化物酶体是调控脂质代谢和氧化应激的关键细胞器。

除了脂肪组织功能障碍，线粒体和过氧化物酶体的损伤也被认为是饮食诱导心血管疾病的重要因素。线粒体和过氧化物酶体在细胞能量代谢中起核心作用，其功能障碍，如线粒体呼吸能力下降，与心血管疾病的发生发展密切相关。线粒体呼吸能力的降低与脂肪细胞中抗炎因子腺苷酸活化蛋白激酶（adiponectin）水平的下降有关，这表明线粒体功能的紊乱可能在心血管疾病的发病机制中起着关键作用。此外，研究发现，冠状动脉疾病患者的EAT中线粒体功能受损，进一步强调了其在心肌代谢紊乱中的潜在作用。

过氧化物酶体作为细胞内重要的细胞器，主要参与脂肪酸氧化和活性氧（ROS）的清除，对于维持心脏代谢稳态至关重要。越来越多的证据表明，心脏脂肪组织中的过氧化物酶体功能障碍会干扰脂质代谢，导致脂毒性并损害心肌功能。过氧化物酶体功能的下降还可能加剧心脏肥大和纤维化，从而在代谢重编程与肥胖诱导的心血管并发症之间建立联系。然而，关于肥胖引起的过氧化物酶体功能障碍是否直接通过代谢改变驱动心肌肥大，目前仍缺乏充分的探讨。

本研究旨在验证这一假设，即肥胖会损害心脏脂肪组织中的过氧化物酶体功能，从而引发脂质代谢的改变，抑制脂肪组织的产热能力并促进心肌细胞肥大。为此，我们利用高脂饮食（HFD）诱导的肥胖大鼠模型，并将H9C2心肌细胞暴露于从心脏脂肪组织中提取的脂质代谢物中。研究结果显示，HFD喂养的大鼠表现出显著的心脏脂肪组织扩张和心脏肥大，这与脂质代谢障碍和心脏脂肪组织产热能力的丧失有关。此外，我们还发现，从HFD喂养大鼠心脏脂肪组织中提取的脂质代谢物能够诱导H9C2心肌细胞中胶原蛋白和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的积累，这些变化与心肌纤维化和肥大的关键病理特征一致。

为了进一步探讨心脏脂肪组织代谢变化的机制，我们进行了代谢组学分析，揭示了HFD喂养大鼠心脏脂肪组织中脂质代谢的显著改变。主成分分析（PCA）显示，四个实验组呈现出独特的脂质代谢谱，表明HFD喂养对心脏脂肪组织的脂质组成产生了深远影响。此外，我们通过热图和火山图分析了不同脂质成分的表达差异，发现HFD喂养导致心脏脂肪组织中长链脂肪酸（LCFA）水平升高，而短链脂肪酸（SCFA）水平下降。这些变化提示，过氧化物酶体功能障碍可能是肥胖诱导心脏代谢紊乱的重要原因。

在进一步的实验中，我们通过处理心肌细胞以评估过氧化物酶体功能障碍对心脏肥大和纤维化的影响。我们使用了Mdivi-1（线粒体生物生成抑制剂）和10,12-三icosadiynoic酸（10,12-TA，ACOX1抑制剂）诱导线粒体和过氧化物酶体功能障碍，或使用WY-14643（PPARα激动剂）诱导过氧化物酶体增殖。结果显示，Mdivi-1和10,12-TA处理显著改变了ROS水平和催化酶活性，但未见WY-14643处理的明显变化，这支持了过氧化物酶体功能障碍在这些处理中的关键作用。此外，这些处理还显著降低了与脂肪生成和代谢相关的基因表达，如Pgc1a、Ucp1、Prdm16、Tbx1和Cd137，同时增加了与心脏肥大和纤维化相关的基因表达，如Anp、Col3a1、Tnfa和Myh7。这些结果表明，过氧化物酶体功能障碍在心脏脂肪组织中可能通过影响脂质代谢，进而促进心肌肥大和纤维化。

本研究还发现，心脏脂肪组织中过氧化物酶体功能障碍与线粒体功能紊乱之间存在复杂的相互作用。尽管线粒体β-氧化在应对过量脂质流入时有所增强，但HFD喂养大鼠的EAT中线粒体生物生成和功能相关蛋白的表达显著下降，表明线粒体能量生产效率降低。这种效率下降可能加剧脂质积累和氧化应激，特别是在过氧化物酶体功能受损的情况下，无法有效处理长链脂肪酸（VLCFA）的分解和氧化应激的平衡。过氧化物酶体与线粒体之间这种功能失衡可能解释了不同脂肪组织在HFD诱导重塑中的特异性代谢表型，其中PVAT表现出相对保留的线粒体活性，但对过氧化物酶体功能障碍更为敏感。

本研究的脂质组学分析进一步证实了VLCFA水平的显著升高，这是过氧化物酶体代谢功能障碍的典型标志。我们还分析了从肥胖EAT和PVAT中提取的脂质，并发现与纤维化和炎症相关的基因表达显著上调，心肌细胞中出现肥大现象。这些脂质代谢异常可能通过促进心肌纤维化和收缩功能障碍，加剧心脏疾病的发展。此外，从过氧化物酶体功能受损的脂肪细胞中提取的条件培养基（ACM）在心肌细胞中诱导了肥大和纤维化的现象，支持了过氧化物酶体功能障碍在肥胖诱导心脏重塑中的关键作用。

为了探索可能的治疗策略，我们研究了通过激活过氧化物酶体功能来缓解肥胖相关心脏疾病的潜力。使用PPARα激动剂WY-14643处理过氧化物酶体功能受损的脂肪细胞，有效恢复了过氧化物酶体代谢并减少了心肌细胞中的脂质积累。这些发现表明，增强心脏脂肪组织的过氧化物酶体功能可能成为治疗肥胖相关心力衰竭的一种新策略。

尽管本研究提供了重要的见解，但仍存在一些局限性。首先，这些发现基于动物模型，可能无法完全反映人类心脏脂肪组织的复杂性，因此需要在临床环境中进一步验证。其次，虽然我们识别了EAT和PVAT在HFD诱导下线粒体和过氧化物酶体功能的差异，但这些细胞器变化与心脏病理之间的直接机制联系仍需进一步阐明。未来的研究应聚焦于深入探讨脂肪组织功能障碍的分子机制，并探索针对肥胖相关心血管疾病的新型药物和生活方式干预措施。

综上所述，本研究揭示了心脏脂肪组织中过氧化物酶体功能障碍在肥胖诱导的心脏重塑中的关键作用。通过干扰过氧化物酶体和线粒体之间的代谢平衡，肥胖导致脂质代谢紊乱，从而加剧心脏肥大和纤维化。因此，针对心脏脂肪组织中过氧化物酶体功能的修复可能为肥胖相关心血管疾病的治疗提供新的思路。未来的研究应继续深入探讨这一机制，并开发有效的干预手段，以改善肥胖患者的代谢状态和心脏健康。