解析异甘草素（Isoliquiritigenin）的抗肥胖机制：AMPK激活在高脂饮食大鼠模型中调节脂肪生成、脂质分解、氧化应激和炎症反应

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Decoding the Anti-Obesity Mechanisms of Isoliquiritigenin: AMPK Activation Modulates Adipogenesis, Lipolysis, Oxidative Stress, and Inflammation in High-Fat Diet Rat Models

　　AMPK激活剂异鼠李素抑制高脂饮食大鼠肥胖并改善代谢炎症。

　　本研究探讨了天然黄酮类化合物异甘草素（Isoliquiritigenin, ISL）对高脂饮食（High-fat diet, HFD）诱导的肥胖大鼠模型中白色脂肪组织（White adipose tissue, WAT）功能的影响。通过12周的实验，研究人员评估了ISL在不同剂量下对体重、脂肪细胞大小、血糖和胰岛素耐受性、HbA1c水平、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）以及脂肪代谢相关指标的改善作用。实验结果显示，ISL能够显著抑制HFD导致的体重增加，并通过激活AMPK通路促进脂肪分解和脂质代谢，从而在一定程度上逆转了肥胖带来的代谢紊乱。此外，研究还揭示了ISL在WAT中对氧化应激、炎症反应以及脂肪生成等过程的调节作用，为ISL在肥胖及相关代谢疾病中的应用提供了新的理论依据。

肥胖已成为全球范围内的重大健康问题，其主要诱因包括营养过剩和缺乏运动，表现为脂肪过度积累及代谢功能紊乱。白色脂肪组织（WAT）作为脂肪储存的主要场所，在肥胖过程中往往出现功能异常，如脂肪细胞体积增大、脂质代谢失衡、胰岛素抵抗、氧化应激和炎症反应增强等。这些异常不仅加剧了脂肪堆积，还导致系统性代谢疾病，如2型糖尿病和心血管疾病。因此，理解WAT在肥胖中的作用机制，对于开发有效的治疗策略具有重要意义。

在分子层面，AMPK（AMP-activated protein kinase）作为一种关键的能量传感器，对脂肪细胞代谢起着至关重要的调控作用。AMPK的激活可以增强胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，同时抑制脂肪生成和炎症反应。在肥胖状态下，WAT中的AMPK活性通常会降低，这与脂肪细胞的异常增殖和炎症因子的释放密切相关。因此，恢复AMPK的正常功能被认为是一种潜在的抗肥胖治疗方法。已有研究表明，通过药物或营养手段激活AMPK可以有效改善肥胖相关的代谢缺陷，如胰岛素抵抗、高血糖和高血脂。

除了代谢调控，AMPK还参与氧化应激和炎症反应的调节。AMPK的激活可以促进Nrf2（nuclear factor erythroid 2–related factor 2）的核转位，而Nrf2是调控抗氧化防御的关键转录因子。通过这一通路，AMPK能够增强抗氧化酶的表达，降低线粒体中活性氧（Reactive oxygen species, ROS）的积累，从而保护脂肪细胞免受氧化损伤。另一方面，AMPK对NF-κB（nuclear factor-κB）通路具有抑制作用，NF-κB是炎症反应的重要调控因子。通过抑制NF-κB，AMPK能够减少促炎因子如IL-6和TNF-α的产生，同时限制免疫细胞在WAT中的募集，从而缓解脂肪组织的慢性炎症状态。这种双重调节作用使得AMPK在肥胖相关脂肪组织功能障碍的治疗中占据核心地位。

ISL作为一种从甘草（Glycyrrhiza uralensis）中提取的天然黄酮类化合物，近年来因其潜在的代谢调节功能而受到关注。ISL不仅具有抗氧化和抗炎特性，还显示出改善胰岛素敏感性和促进脂肪分解的潜力。已有研究表明，ISL可以通过多种机制改善代谢健康，包括减少脂肪积累、降低血脂水平、增强肝脏和线粒体功能等。此外，ISL还被发现能够通过抑制NF-κB和TNF-α信号通路，减轻脂肪组织的炎症和纤维化。这些发现表明，ISL在抗肥胖和代谢疾病治疗中可能具有广泛的生物活性。

然而，尽管ISL在代谢调节方面的潜力已得到初步验证，其在WAT中对肥胖相关损伤的直接保护作用仍不明确。特别是在AMPK介导的氧化应激、炎症反应和脂肪生成调控方面，ISL的具体作用机制尚需进一步研究。因此，本研究提出假设：ISL可能通过激活WAT中的AMPK，抑制脂肪细胞的增殖和脂肪合成，同时促进脂肪分解和脂肪酸氧化，从而改善肥胖状态下的代谢紊乱。为了验证这一假设，研究人员对HFD喂养的大鼠进行了不同剂量的ISL干预，并评估了其对体重、脂肪细胞大小、血糖和胰岛素耐受性、血脂水平以及炎症因子表达的影响。

实验采用6周龄的雄性Wistar大鼠作为研究对象，将它们随机分为六个实验组：对照组（仅给予载体）、对照组+ISL（40 mg/kg）、HFD组（仅给予载体）、HFD+ISL（20 mg/kg）、HFD+ISL（40 mg/kg）以及HFD+ISL（40 mg/kg）+Dorsomorphin（0.2 mg/kg）。所有大鼠在实验期间均自由摄取食物和水，并在特定条件下饲养。实验结果显示，ISL在不同剂量下均能显著改善HFD诱导的肥胖症状。其中，高剂量ISL（40 mg/kg）表现出更为显著的抗肥胖效果。具体而言，ISL能够有效抑制体重增长，减少脂肪细胞体积，并改善血糖和胰岛素耐受性，同时不显著影响食物摄入量。这表明ISL在抗肥胖过程中可能通过调节脂肪代谢而非单纯的热量摄入来发挥作用。

进一步的分子机制研究显示，ISL显著增强了WAT中AMPK的磷酸化水平，特别是高剂量组（40 mg/kg）的AMPK磷酸化水平较对照组提高了193.3%（p < 0.01），而AMPK活性也显著增加，达到191.0%的提升（p < 0.05）。这一结果支持了ISL通过激活AMPK来改善脂肪代谢的假设。此外，ISL还促进了脂肪分解相关酶如HSL（hormone-sensitive lipase）和ATGL（adipose triglyceride lipase）的表达，同时提高了Nrf2和PPARα（peroxisome proliferator-activated receptor alpha）的mRNA水平。这些变化表明，ISL不仅能够激活AMPK，还可能通过这一通路增强脂肪分解、抗氧化防御和脂肪酸氧化能力。

与此同时，ISL显著降低了HFD大鼠WAT中的促炎因子水平，如IL-6和TNF-α，以及与脂肪生成相关的基因表达，如SREBP1、FAS和NF-κB。SREBP1（sterol regulatory element-binding protein 1）和FAS（fatty acid synthase）是脂肪合成的关键调控因子，其表达水平的降低有助于减少脂肪积累。NF-κB作为炎症反应的核心调控因子，其活性的抑制则有助于缓解WAT中的慢性炎症状态。这些结果表明，ISL可能通过抑制脂肪生成和炎症反应，进一步改善肥胖相关的代谢紊乱。

值得注意的是，Dorsomorphin作为一种AMPK抑制剂，在本实验中被用于验证ISL的抗肥胖作用是否依赖于AMPK的激活。结果显示，Dorsomorphin的干预显著逆转了ISL在HFD大鼠中的有益作用，包括体重减轻、脂肪细胞体积缩小以及促炎因子水平的下降。这一发现进一步确认了ISL的抗肥胖效应是通过AMPK通路实现的，从而强化了其作为潜在抗肥胖药物的理论基础。

综上所述，ISL在HFD诱导的肥胖大鼠模型中表现出显著的抗肥胖作用，其机制可能涉及AMPK的激活。通过增强AMPK活性，ISL能够抑制脂肪细胞的增殖和脂肪合成，同时促进脂肪分解和脂肪酸氧化，从而改善代谢紊乱。此外，ISL还能够通过调节Nrf2和NF-κB通路，减轻氧化应激和炎症反应，进一步保护脂肪组织免受损伤。这些发现不仅为ISL在抗肥胖领域的应用提供了新的思路，也为AMPK在脂肪组织功能调节中的作用机制提供了更深入的理解。未来的研究可以进一步探索ISL在不同肥胖模型中的作用，以及其在人体中的潜在应用价值，从而为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供新的靶点和策略。