综述：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法：在血液系统肿瘤和实体瘤领域的现状、挑战及未来前景

《PHARMACIA》：?Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy: current landscape, challenges, and future horizons in hematologic and solid tumors

　　CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中展现出显著疗效，第三代疗法通过双/三scFv设计、CD8α hinge缩短及双信号通路优化，有效提升肿瘤杀伤力并降低毒性。研究重点包括靶向抗原（如CD19、BCMA、MSLN、CEA）、联合化疗（如 cisplatin）及异体疗法扩展应用场景，同时探讨神经毒性、CRS等安全问题的解决方案。未来方向涉及基因编辑（如CD19抗原敲除）、免疫微环境调控及非肿瘤性疾病应用探索。

　　CAR T细胞疗法是一种革命性的癌症免疫治疗方法，它通过基因工程改造患者的T细胞，使其表达合成受体，从而能够精准识别并攻击肿瘤细胞。这种疗法突破了传统T细胞依赖主要组织相容性复合体（MHC）呈递抗原的限制，使得T细胞可以直接识别肿瘤细胞表面的特定抗原，从而引发强烈的细胞毒性反应。自2017年首个CD19靶向CAR-T疗法获批以来，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中的应用取得了显著进展，包括复发或难治性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病。目前，已有六种FDA批准的CAR-T疗法在这些疾病中展现出卓越的临床效果，甚至在传统治疗难以奏效的病例中实现了持久的缓解。

CAR-T疗法的核心在于其分子设计和作用机制。CAR结构通常包括抗原识别域、铰链区、跨膜区以及激活信号域。抗原识别域主要由单链抗体片段（scFv）构成，能够特异性结合肿瘤细胞表面的抗原。而激活信号域则通过CD3ζ链等分子传递信号，激活T细胞的杀伤功能。此外，第二代和第三代CAR-T细胞通过引入共刺激域（如CD28或4-1BB）进一步增强了T细胞的扩增能力、持续性和抗肿瘤效果。这些设计优化使得CAR-T细胞在体内能够更有效地识别和清除肿瘤细胞，同时减少治疗过程中的不良反应。

尽管CAR-T疗法在血液系统肿瘤中已取得成功，但其在实体瘤中的应用仍面临诸多挑战。实体瘤通常具有复杂的抗原异质性，使得单一抗原靶向的CAR-T细胞难以实现全面清除肿瘤细胞的效果。此外，实体瘤的微环境常常形成免疫屏障，限制CAR-T细胞的渗透和杀伤能力。为了克服这些问题，科学家们开发了多种改进策略，如双scFv（DbCARs）、串联CAR（TanCAR）和双信号CAR（DS-CARs）等。这些新型CAR结构能够同时识别多个抗原，提高肿瘤细胞的识别效率，降低肿瘤逃逸的风险，同时优化T细胞的激活信号，以减少不必要的副作用。

双scFv CAR-T细胞是一种重要的创新，它通过在CAR结构中引入两个不同的scFv，使T细胞能够同时识别两种不同的肿瘤抗原。这种设计不仅提高了CAR-T细胞的靶向能力，还增强了其在低抗原密度肿瘤细胞中的杀伤效果。然而，双scFv的排列方式和空间距离对CAR-T细胞的功能有显著影响。例如，调整scFv之间的距离可以影响T细胞的激活强度和抗肿瘤活性。研究发现，缩短CD8a铰链区的长度有助于增强CAR-T细胞的灵活性，提高其在体内的渗透能力和抗肿瘤效果，同时减少细胞因子释放综合征（CRS）的发生。因此，铰链区的优化成为提高CAR-T疗效的重要研究方向。

在实体瘤治疗中，研究人员还探索了双信号CAR-T细胞的应用。这种策略通过在CAR结构中引入两个独立的信号模块，分别负责T细胞的激活和共刺激信号。例如，一个CAR负责识别肿瘤抗原1，而另一个CAR则包含可诱导的IL-12模块，用于调控T细胞的激活程度，从而减少过度的细胞因子释放和相关的毒性反应。这种双信号机制不仅提高了CAR-T细胞的杀伤能力，还增强了其在肿瘤微环境中的适应性，使其能够更有效地应对复杂的免疫挑战。

此外，串联CAR（TanCAR）结构也被广泛研究，它通过在CAR中连接两个不同的scFv，使T细胞能够同时识别两个抗原。这种设计显著提高了CAR-T细胞对肿瘤细胞的识别能力，尤其是在抗原异质性较高的实体瘤中。研究表明，TanCAR结构可以有效减少T细胞在肿瘤微环境中的非特异性激活，提高治疗的安全性和有效性。例如，在针对胶质母细胞瘤的实验中，TanCAR T细胞通过同时识别EGFRvIII和IL13Rα2两个抗原，实现了更广泛的肿瘤细胞覆盖，并提高了治疗效果。

在CAR-T细胞的开发过程中，科学家们还不断探索新的结构和设计方法，以进一步提高其抗肿瘤活性。例如，引入三scFv结构（Triple scFvs）的CAR-T细胞能够同时识别三种不同的肿瘤抗原，从而显著增强其识别能力和杀伤效率。此外，一些研究尝试通过调整CAR结构中的不同区域，如铰链区、跨膜区和信号域，来优化CAR-T细胞的功能。例如，短铰链区的设计被证明可以提高CAR-T细胞在肿瘤微环境中的存活率和杀伤能力，同时减少细胞因子释放的风险。

随着CAR-T疗法的不断发展，其应用范围也在逐步扩大。除了传统的血液系统恶性肿瘤，CAR-T细胞疗法正在被探索用于多种实体瘤的治疗，包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌等。在乳腺癌领域，研究人员正在寻找多种潜在的肿瘤抗原作为CAR-T细胞的靶点，如粘蛋白1（MUC1）、cMet受体、HER2等。尽管目前尚未有针对乳腺癌的CAR-T疗法获批，但已有多个临床试验在进行中，显示出一定的治疗潜力。同样，在肺癌和胰腺癌的研究中，科学家们也在尝试不同的抗原靶点和CAR结构设计，以提高治疗效果并减少副作用。

总体而言，CAR-T细胞疗法在癌症治疗领域展现出巨大的前景。通过不断优化CAR结构、引入新的设计策略以及探索更广泛的抗原靶点，科学家们正在努力克服这一疗法在实体瘤中的应用障碍。同时，针对CAR-T疗法可能引发的毒性反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS），研究人员也在开发更安全的治疗方案，以提高患者的生存率和生活质量。未来，随着技术的进步和研究的深入，CAR-T细胞疗法有望成为多种癌症治疗的重要工具，并可能拓展至其他非肿瘤性疾病的治疗领域。