家族物质使用障碍对青少年大脑活动动态的性别特异性影响研究

《Nature Mental Health》：Sex-specific differences in brain activity dynamics of youth with a family history of substance use disorder

　　本研究针对家族物质使用障碍（SUD）如何塑造青少年大脑活动动态这一关键问题，利用网络控制理论（NCT）分析了ABCD研究中未接触过物质的青少年数据。研究发现，SUD家族史与过渡能量（TE）的改变相关，表现为跨脑尺度的性别差异效应，并且在两性中特定脑区的TE升高。具体而言，有家族史的女性在默认模式网络（DMN）表现出更高的TE，而男性在背侧和腹侧注意网络（DAT/VAT）表现出更低的TE。这些发现揭示了家族史对大脑动态的性别特异性影响，并强调了在研究青少年神经发育和SUD风险机制时将性别作为生物变量的重要性。该成果发表于《Nature Mental Health》。

　　

物质使用障碍（Substance Use Disorder, SUD）是一个严重的全球性公共卫生问题，常常导致家庭和经济不稳定、健康状况恶化，甚至过早死亡。尽管物质使用相当普遍，但为什么只有一部分人会发展成SUD，这仍然是一个悬而未决的问题。双系统理论（Dual-systems theories）提出，SUD源于青春期时增强的自下而上的奖励敏感性和发育不足的自上而下的抑制控制之间的不平衡，这一时期前额叶的成熟滞后于边缘系统的发育。

个体的SUD风险受到强大的生物社会因素影响。其中，家族史是最强的预测因素之一，然而，其在物质暴露之前对大脑的影响尚不清楚。与没有SUD家族史（FH-）的青少年相比，有SUD家族史（FH+）的青少年面临更大的SUD风险，并且即使在物质使用之前，也表现出行为和神经认知上的改变。此外，出生时指定的性别（以下简称“性别”）也塑造了SUD的易感性。证据表明，SUD的家族史可能会放大这些在奖励和应激反应中的基线性别差异。

神经影像学研究发现，FH+青少年在中脑边缘皮质区域（例如，前额叶皮层、纹状体、杏仁核）存在改变，这些改变与在成年SUD患者中观察到的相似——这些改变以前被认为仅仅反映了物质使用的后果。这些改变不仅局限于孤立的脑区，很可能反映了大规模脑网络的变化。这些网络在发育过程中经历广泛的重组，以支持包括奖励处理和抑制在内的认知功能。在后来发展为SUD的青少年以及FH+青少年中，已经发现了这些网络活动和功能连接的病前破坏，特别是在同样与SUD有关的网络中：默认模式网络（DMN）、额顶网络（FPN）和突显/腹侧注意网络（VAT）。性别调节了SUD在这些网络中的表现，但关于FH和性别相互作用的研究有限。

功能网络使得大脑能够在内部导向和外部导向的状态之间灵活转换。这些转换的动态特性存在性别差异，女性表现出更低的整体动态性。SUD也同样改变了这些动态，表现为在外部状态中更多，整体转换更少。FH+年轻成年人，特别是男性，在视觉、DMN和注意网络中显示出与任务到静息转换相关的重构过程减少。这些发现共同表明，FH影响了大脑状态之间转换的能力，并且很可能受到性别的调节。

网络控制理论（Network Control Theory, NCT）是一个强大的框架，用于捕捉大脑动态的个体差异。与传统的功能激活或连接指标不同，NCT模拟了活动如何通过结构连接传播以支持大脑状态之间的转换。这些转换的难易程度被量化为过渡能量（Transition Energy, TE），即引导大脑从一个状态切换到另一个状态所需的累积输入。TE索引的是内部的认知需求，而不是直接的代谢成本，尽管它最近与代谢活动相关联。通过直接估计跨网络重新配置活动所需的努力，TE为研究由上而下和自下而上控制失衡所表征的疾病（如SUD）的易感性提供了一个恰当的指标。

先前的研究已将改变的TE与酒精使用、多巴胺能功能障碍、精神病理学和性别相关的冲动性联系起来。然而，SUD家族史与青春期TE之间的关系尚未被评估。由于方法学的异质性、小样本、宽年龄范围、先前的物质暴露以及对性别关注的有限，关于FH+个体的文献难以解读。

为了填补这一空白，研究人员将NCT应用于来自青少年脑认知发展研究（Adolescent Brain Cognitive Development Study, ABCD Study）的未接触过物质的青少年的功能和结构神经影像数据，量化了FH+与FH-青少年之间反复出现的大脑状态转换能量的性别特异性差异。通过描述这些病前动态特征，他们的工作旨在阐明SUD风险的神经生物学基础，并为易感人群的预防和干预策略提供信息。

主要技术方法概述

本研究利用了ABCD研究基线评估的大样本未接触物质青少年的弥散磁共振成像（dMRI）和静息态功能磁共振成像（rsfMRI）数据（N=1,886）。研究人员应用k均值聚类（k-means clustering）于区域rsfMRI时间序列数据，以识别反复出现的大脑活动模式（“大脑状态”）。随后，他们利用网络控制理论（NCT），基于从部分参与者dMRI数据推导出的组平均结构连接组（SC），计算了在不同大脑状态之间转换所需的过渡能量（TE），并在全局、网络和区域水平进行了分析。统计分析采用协方差分析（ANCOVA）检验SUD家族史（FH）和性别的主效应及交互作用，并对多重比较进行了错误发现率（FDR）校正。

研究结果

大脑状态识别

研究人员发现k=4个大脑状态是最优解。识别出的大脑状态由两对反相关的活动模式组成：第一对由默认模式网络（DMN）的高振幅和低振幅活动（DMN+/?）主导，第二对由视觉网络（VIS）的高振幅和低振幅活动（VIS+/?）主导。

全局TE

在评估平均全局TE的双向ANCOVA模型中，SUD家族史（FH）的主效应不显著。相比之下，性别和FH之间的交互作用在校正前达到了名义显著性。这种缺乏主效应的情况部分是由于效应在两性中方向相反。事后检验显示，FH+女性的平均全局TE高于FH-女性，而FH+男性的平均全局TE低于FH-男性。性别的主效应对平均全局TE有显著影响，女性的平均全局TE高于男性。在所有亚组中，FH+女性的平均全局TE最高，其次是FH-女性、FH-男性和FH+男性。

FH-，男性中FH+ < FH-。小提琴图显示了完整的数据分布。箱线图显示了中位数（线）、四分位距（第25至75百分位数）、须线（1.5倍IQR）和个体异常值。b, Spearman等级相关显示女性中家族史密度（FHD）与全局TE存在微弱、不显著的正相关（紫色），男性中无关联（绿色）。线条反映广义线性模型拟合，阴影区域为95%置信区间。每个点代表一名参与者，点为可见性进行了抖动。c, 对成对全局TE（每位参与者16个值）的ANCOVA分析显示，性别与FH的交互作用主要由向VIS+/-状态的转换驱动。d, 非配对t检验表明，FH+女性在所有转换中的成对TE高于FH-女性，而FH+男性的TE则低于FH-男性（不显著）。所有检验均为双侧。精确P值、检验统计量（例如F, t）、自由度和效应大小在图中或源数据中报告。*P < 0.05（未校正）；经Benjamini-Hochberg校正后不显著。'>

网络TE

平均网络TE在任何网络中均未显示出FH的显著主效应，但在DMN、DAT和VAT网络中观察到了显著的FH-by-性别交互效应（VAT网络的效应在跨九个网络的FDR校正后未存活）。事后检验显示，在DMN中，交互作用是由FH+女性比FH-女性更高的平均TE驱动的，而男性中未见显著差异。相反，在DAT和VAT网络中，交互作用是由FH+男性比FH-男性显著更低的平均网络TE驱动的，而女性中无显著差异。对成对状态转换的分析显示，FH+女性在所有转换中，特别是向VIS元状态的转换中，具有更高的成对DMN TE。而FH+男性在大多数转换中，特别是在向DMN元状态的转换中，表现出更低的成对DAT和VAT TE。

区域TE

在FDR校正前，SUD家族史（FH）对双侧中央旁小叶、双侧颞上回、右侧颞上沟岸和右侧杏仁核的平均区域TE有显著影响。这些区域均表现出FH+个体比FH-个体显著更高的平均区域TE，并且与FHD呈显著但微弱的正相关。性别和FH的交互作用在FDR校正前对双侧眶部、顶上小叶和缘上回，以及左侧扣带峡部和右侧小脑的平均区域TE有显著影响。事后检验显示，FH+女性在双侧眶部、左侧扣带峡部和右侧小脑的平均区域TE显著高于FH-女性。而FH+男性在双侧顶上小叶和双侧缘上回的平均区域TE显著低于FH-男性。

稳健性分析

研究人员通过多种方式验证了主要结果的稳健性：(1) 使用k=5个大脑状态重新聚类；(2) 在仅包含皮层的分区中使用个体结构连接组（SC）；(3) 在外部队列（NCANDA）中匹配了性别、年龄和头动的参与者中进行验证。此外，还通过按不同方式分层队列重新运行了ANCOVA模型。这些分析证实了研究结果在各种条件和数据集下的稳健性和可靠性。

研究结论与意义

本研究利用NCT框架，将有SUD家族史的未接触物质青少年的大脑建模为一个网络动态系统进行研究。结果表明，SUD家族史既通过特定脑区TE的性别非依赖性升高表现出来，也通过男性和女性中的差异效应表现出来：FH+女性表现出升高的DMN TE，而FH+男性表现出降低的注意网络TE。

这些发现表明，SUD的家族风险在两性中均表现为双系统失衡，但通过相反的机制，这些机制预示了成年后的强化途径，并可能扩大性别间的差距。FH+男性表现出由低成本注意动态驱动的更强的奖励突显性，而FH+女性则表现出高成本的DMN动态，这可能损害抑制控制。这可以类比为，FH+女性似乎更难以“踩刹车”（更高的DMN TE），而FH+男性则更容易“踩油门”（更低的DAT TE），这两种改变都可能加速向SUD的进展。

这些性别差异背后的具体机制尚不完全清楚，可能包括多巴胺能和额叶-纹状体电路的激素调节、奖励途径的遗传和表观遗传调控，以及性别特异性的神经发育对应激和社会文化因素的反应。历史上对女性和出生时被指定为女性个体的忽视，以及未能将性别作为调节因子考虑，可能部分解释了家族风险文献中经常报告的混合或无效结果。如果不模拟性别和FH之间的相互作用，男性和女性中相反的效应会相互抵消。

大多数与SUD家族史相关的改变是皮质性的，这表明家族性SUD风险首先在皮质网络中表现出来，皮层下异常可能在青春期后期或暴露后出现。功能性的皮质异常先于物质使用开始，而皮质和皮层下的结构病理更可能是在长期使用后积累的。

总之，该研究揭示了SUD家族史的性别特异性效应，男性和女性青少年存在不同的网络改变。这些发现表明，SUD易感性的机制是由性别特异性的神经发育途径塑造的，这些途径可能汇聚于相似的行为结果。通过将这些改变与行为测量、未来物质使用以及在更广年龄范围的外部队列中的复现联系起来，研究人员加强了研究结果的普适性。认识到这些机制差异对于理解SUD的发生和制定有针对性的、考虑性别因素的干预策略至关重要。