《Transplantation and Cellular Therapy》：Impact of CAR T-cell therapy on Health Utilities of patients diagnosed with Diffuse Large B-cell Lymphoma in Canada
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CAR-T疗法对难治/复发DLBCL患者健康效用的影响及经济评价研究。采用前瞻性队列设计，评估基线、2周、3月及6月后的EQ-5D-5L、QLU-C10D及VAS评分，发现2周后效用显著下降，6个月后部分回升但仍低于基线，提示短期生活质量影响与长期经济价值需平衡。
丽莎·马苏奇（Lisa Masucci）| 安卡·普里卡（Anca Prica）| 约翰·库鲁维拉（John Kuruvilla）| 贝亚特·桑德（Beate Sander）| 蒂安娜·科利（Tiana Coley）| 凯尔文·K·W·陈（Kelvin KW Chan）| 威廉·W·L·黄（William WL Wong）
多伦多健康经济学与技术评估合作组织（Toronto Health Economics and Technology Assessment Collaborative），多伦多综合医院（Toronto General Hospital），安大略省，加拿大
摘要
背景
嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法已被证明可以提高弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的生存率，但其成本较高。很少有研究评估CAR T疗法对临床试验之外患者健康效用的影响。这些信息对于旨在确定CAR T疗法性价比的经济评估以及指导患者治疗决策非常重要。
目的
本研究的目的是评估CAR T疗法对复发性/难治性（r/r）DLBCL患者健康效用的影响。
研究设计
这项前瞻性、纵向研究于2022年4月至2023年3月在玛格丽特公主癌症中心（Princess Margaret Cancer Centre，多伦多）进行。患者在接受治疗前、治疗2周、3个月和6个月时接受了评估。患者完成了EQ-5D-5L和EQ-5D-5L VAS量表、EORTC QLQ-C30量表以及临床数据表。利用加拿大估值算法和人群权重，将EQ-5D-5L和EORTC QLQ-C30转换为效用值。EORTC QLQ-C30还转换为QLU-C10D。对每次评估进行了描述性分析，并计算了平均效用得分和相对于基线的平均变化值。我们使用加权广义估计方程来分析影响健康效用值的因素。
结果
共有55名患者接受了CAR T治疗（平均年龄58岁，55%为男性）。基线时的效用值为：EQ-5D-5L为0.82 ± 0.12，QLU-C10D为0.67 ± 0.23，VAS为74 ± 17。治疗2周后的平均变化分别为-0.044、-0.163和-8.54；治疗6个月后的变化分别为-0.053、-0.002和3.3。在所有评估指标中，疾病进展状态是效用值的重要预测因素。
引言
嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法彻底改变了肿瘤学治疗方式，为复发性/难治性（r/r）血液系统恶性肿瘤（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL）患者提供了持久的疗效。三种CAR T细胞疗法——tisagenlecleucel（tisa-cel）、axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和lisocabtagene maraleucel（liso-cel）——已在加拿大、美国和欧洲获得批准，用于治疗r/r DLBCL患者1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9。尽管这些创新疗法显示出临床效益，但它们也是最昂贵的癌症疗法之一，费用约为45万至48.5021加元10。由于成本高昂，许多国家对其采取了有条件的推荐或资助措施。加拿大药品管理局（CDA）建议在大幅降价的前提下资助这些产品11, 12, 13。tisa-cel于2019年9月获得资助批准，axi-cel于2020年11月获得资助批准。在此建议基础上，负责管理安大略省医疗系统的安大略省卫生部门决定为r/r DLBCL患者提供CAR T疗法资金。在英国，国家健康与护理卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence）规定这些疗法需通过癌症药品基金（Cancer Drugs Fund）和管理访问协议获得资助14。然而，在加拿大和其他许多国家，CAR T的资助仍需谈判。经济评估和成本效益分析在谈判中起着关键作用。
CAR T疗法成本效益的一个关键因素是其对健康相关生活质量（HRQoL）的影响。CAR T疗法不同于标准化疗方案，因为它只需一次输注，并伴随严重的不良反应。治疗前28天内常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、感染和发热性中性粒细胞减少症15。CRS通常在治疗后的2-5天内出现，而ICANS则在输注后4-9天内发生16, 17。长期和晚期不良反应（超过28天后）包括B细胞再生障碍，导致低丙种球蛋白血症和细胞减少症18。
健康效用可以通过心理测量工具或基于偏好的工具来衡量19。心理测量工具描述了健康、功能和残疾的具体维度，但无法提供可用于成本效益分析的健康结果偏好汇总得分或强度。效用测量可以表示对健康结果的偏好强度，其数值范围为0（死亡）到1（完全健康）。可以使用包含代表社区对健康状态偏好的标准化权重的问卷来获取效用值19。由EuroQol开发的EQ-5D-5L是最广泛使用的效用工具，得到了包括CDA在内的健康技术评估机构（HTA）的推荐20。此外，由欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）开发的QLQ-C30也是癌症患者常用的HRQoL工具之一21。为了从该工具中获得健康效用值，必须使用称为Quality-of-Life Utility-Core 10 dimensions（QLU-C10D）的健康状态分类系统22。
CAR T疗法的成本效益主要基于临床试验获得的效用值，因此这些已发表的分析并未考虑现实世界环境中的效用值23, 24, 25, 26, 27, 28, 29。此外，许多已发表的研究没有关注治疗2周这一关键时间点，而此时可能发生许多严重不良反应30。本研究的目的是评估CAR T疗法对三级癌症中心诊断的r/r DLBCL患者健康效用的影响。
研究设计
研究设计
这是一项前瞻性、纵向的单一中心研究。研究对象为在安大略省多伦多玛格丽特公主癌症中心（Princess Margaret Cancer Centre, PM）采集T细胞并计划接受CAR T治疗的r/r DLBCL患者。患者必须足够稳定，以便进行CAR T治疗。也在研究中纳入了在省外但接受PM提供的CAR T治疗的患者。如果患者无法或不愿意参与，则被排除在外。
结果
共招募了55名患者并完成了基线评估。平均年龄为58岁（范围：19-84岁），其中55%为男性（表1）。大多数患者已婚或处于事实婚姻关系（71%），73%完成过大学教育。大多数患者接受了axi-cel治疗（87%），其余患者（13%）接受了tisa-cel治疗。
基线时EQ-5D-5L和EORTC QLQ-C30的完成率为100%，治疗2周后的完成率为96%。治疗3个月和6个月时的完成率分别为58%。
讨论
本研究评估了CAR T疗法在现实世界环境中的健康效用影响。治疗2周后，效用值和VAS评分总体呈下降趋势。治疗6个月后，QLU-C10D和VAS评分出现统计学上的显著下降。虽然与3个月时相比，效用值和VAS评分有所上升，但仍低于基线水平。我们的结果表明……
结论
这些结果具有重要的政策意义，因为它们可以为CAR T疗法的经济评估提供参考。鉴于该疗法的高昂成本，全球政策制定者可能需要重新考虑是否继续资助此类疗法。这些现实世界的结果可用于更新关于其性价比的模型。此外，这些结果有助于在患者生活质量较低时指导治疗决策，帮助患者更清楚地了解他们的预期体验。
资金/支持
本研究得到了加拿大卫生研究院项目资助（CIHR #175385 & 179825）、安大略省癌症研究机构（Ontario Institute for Cancer Research）以及Medicine by Design通过加拿大首个研究卓越基金（Canada First Research Excellence Fund）提供的资助。
本研究还部分得到了贝亚特·桑德（Beate Sander）担任的传染病经济学加拿大研究主席职位（CRC-2022-00362）的支持。
