大鼠脑电微状态的特征解析：一项推动跨物种神经精神疾病研究的概念验证研究

《Translational Psychiatry》：Microstate in rats’ EEG: a proof of concept study

　　本刊推荐：为填补动物模型中脑电微状态研究的空白，研究人员以大鼠为模型，利用与人类10-20系统同源的浅表电极系统，首次系统性地开展了大鼠脑电微状态的特征研究。研究成功识别出5个大鼠脑电微状态图谱，解释了71%的方差，其全局解释方差、时间覆盖率和平均持续时间与人类研究具有可比性。通过源定位技术，发现扣带皮层、楔前叶和脑岛等关键脑区与微状态时序动态相关。该研究为利用微状态作为临床前工具研究脑功能、发现脑疾病新生物标志物提供了重要依据。

　　

在我们的大脑中，每时每刻都有数以亿计的神经元在同步放电，形成复杂的电活动。脑电图（EEG）就像是一扇窗，让我们能够窥见这种动态变化的脑活动。而在这持续不断的电信号中，存在着一种特别有趣的现象——微状态（microstates）。这些是持续仅几十到几百毫秒的、拓扑结构稳定的脑电地形图，它们反复出现，被认为反映了大脑大规模功能网络的瞬时状态。在人类研究中，微状态分析已成为探索大脑功能组织的重要工具，与多种认知过程相关，并且其参数的变化被视为多种神经精神疾病的潜在生物标志物。

然而，尽管微状态在人类研究中取得了丰硕成果，在动物模型中的探索却相对滞后。这种滞后限制了我们通过可控的实验操作（如药理学、遗传学或光遗传学干预）来深入理解微状态神经机制的途径，也阻碍了将微状态作为有价值的转化研究工具。虽然已有少数先驱研究在啮齿类动物中观察到了微状态类似的活动，但它们大多未能使用与人类研究同源的电极系统，也未能采用人类研究中成熟的指标来系统描述微状态特征，这使得跨物种比较和转化应用面临挑战。

正是在这样的背景下，Vaclava Piorecka 及其同事在《Translational Psychiatry》上发表了一项概念验证研究。为了回答“微状态能否在大鼠模型中被可靠地检测和表征，从而搭建一座连接基础神经科学与临床应用的桥梁”这一核心问题，研究团队开展了一项精心设计的研究。他们通过在30只成年雄性Wistar大鼠皮层表面植入21个电极，这些电极的位置与人类10-20系统的脑区具有同源性，从而记录自由活动大鼠的脑电信号。研究人员严格遵循人类微状态分析的标准流程，包括使用全局场功率（GFP）峰值进行聚类，以识别和描述大鼠脑电中的微状态。

研究发现，大鼠的脑电信号确实可以由短暂的、准稳定的电压地形图序列所表征，这些地形图聚类为5个可重复的微状态类别，解释了数据中71%的方差。与经过时间打乱的替代数据相比，真实数据具有显著更高的全局解释方差（GEV），证明所识别的微状态并非随机噪声，而是具有生理意义的模式。这5个微状态（MS1-MS5）具有独特的地形图特征，其平均时间覆盖率约为0.20，平均持续时间约为0.26秒，与人类研究中的参数范围有可比性。微状态之间的转换概率分析揭示了特定的偏好性转换模式，例如MS2到MS5和MS2到MS4之间的双向转换最为频繁。

更重要的是，研究人员采用源定位技术探究了每个微状态背后的神经发生器。他们发现，这5个微状态与特定频段的脑源活动相关联。MS1表现出广谱特性，其时间序列与多个频段（δ、θ、α、β）的源活动都相关，激活脑区广泛覆盖丘脑、基底节和脑岛皮层。MS2的关联在δ和α频段以及宽带信号中更为显著，其源活动位于腹侧苍白球、下丘脑、前边缘皮层和听觉皮层等区域。MS3主要与θ频段和宽带活动相关，激活区域包括颗粒岛叶皮层、压后皮层和导水管周围灰质。MS4与θ和α频段活动相关，特定于前额联合区、岛叶和下边缘皮层。MS5则表现出纯粹的α频段特异性，其活动延伸至初级/次级听觉皮层、内嗅皮层和岛叶皮层。

关键技术方法概述

本研究的关键技术方法包括：1. 数据采集与预处理：使用21通道同源电极系统记录自由活动大鼠的脑电，预处理包括伪迹剔除、行为 inactivity 时段提取、平均重参考和1-40 Hz带通滤波。2. 微状态分析：基于全局场功率（GFP）峰值，采用聚合层次聚类算法（AAHC）识别微状态，计算覆盖率、出现率、持续时间和GFP等经典参数及转换概率。3. 源定位：采用eLORETA（精确低分辨率电磁断层扫描）算法进行源定位，并利用线性模型将微状态时间过程与频率特异性（δ、θ、α、β频段）的源空间信号包络波动相关联，通过组水平置换检验确定显著脑区。

最优微状态类别数

通过比较多种标准（如Krzanowski-Lai准则、交叉验证准则等），研究确定5为最优微状态类别数。Krzanowski-Lai（KL）准则因对电极数量不敏感且在人类研究中常用而被优先采用。

基于打乱数据的验证

通过生成时间打乱的替代数据并进行置换检验，发现真实脑电数据的全局解释方差（GEV）显著高于替代数据（真实数据：64.72±4.94%；打乱数据：29.55±6.00），证明微状态分析捕捉到的是非随机的、具有生理意义的时空模式。

微状态描述

五个微状态（MS1-MS5）表现出不同的地形图特征和时空参数。MS1和MS3均显示前后走向的地形，MS2集中于中脑并向后顶叶区域扩展，MS4表现为双侧颞叶激活并在中线连接，MS5则表现为中央区域激活。它们的平均覆盖率约为0.20，平均持续时间约为0.26秒。转换概率分析显示，微状态之间存在特定的转换偏好。

微状态的源定位

源定位结果显示，每个微状态与特定频段的脑源活动相关。MS1具有广谱特性，与多个频段的广泛脑区活动相关；MS2在δ和α频段关联更强；MS3主要与θ频段和宽带活动相关；MS4与θ和α频段活动相关；MS5则表现出纯粹的α频段特异性。激活脑区涉及扣带皮层、楔前叶、脑岛、丘脑、基底节、听觉皮层等关键区域，部分微状态（如MS1、MS2、MS3）的源空间存在重叠，解释了其头皮地形图的部分相似性。

研究结论与意义

这项研究首次在自由活动的大鼠模型中，使用与人类10-20系统同源的电极布局，全面识别和描述了静息态脑电微状态。研究结果表明，大鼠脑电中存在的微状态在基本现象（如准稳定状态的反复出现）、可解释的方差比例以及关键的时空动力学参数（覆盖率、持续时间）上与人类研究具有可比性。虽然大鼠微状态的地形图因皮层解剖结构和电极覆盖范围的差异而不能直接与人类微状态一一对应，但MS1可能与人类微状态C（与认知控制相关）相似，MS5则可能对应于人类微状态D（与警觉水平相关）。

源定位结果揭示了微状态与频率特异性脑网络活动的关联，并且发现了一些在多个微状态中共同激活的脑区枢纽（如扣带皮层、楔前叶、脑岛），这些区域在人类的结构和功能脑网络中也同样是关键节点。这进一步强化了微状态分析在物种间的可比性和转化潜力。

该研究的成功证实了大鼠模型在微状态研究中的有效性，为利用动物模型进行可控实验（如药理学、光遗传学干预）来深入探索微状态的神经机制、其在神经精神疾病（如精神分裂症、情绪障碍）中的改变以及评估新疗法的效果开辟了新的道路。通过搭建这座从动物模型到人类的桥梁，微状态分析有望成为一种强大的临床前工具，用于发现脑疾病的新生物标志物并推动转化精神病学的研究进展。