多基因评分揭示精神病与认知功能关联的遗传基础及跨发育阶段差异

《Translational Psychiatry》：Effect of polygenic scores on the relationship between psychosis and cognition

　　本研究针对精神病与认知障碍共病的遗传机制尚不明确的问题，通过分析成人（PEIC队列，N=4,506）和儿童（ABCD研究，N=10,981）数据，探讨了精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BD）多基因评分（PGS）对认知领域的影响，以及认知表型PGS对精神病表现的作用。结果显示SCZ-PGS与成人视觉空间处理及儿童多项认知功能负相关，而认知相关PGS可预测儿童期精神病样体验（PLEs）。该研究为理解基因-认知-精神病的交互作用提供了跨发育阶段的重要证据。

　　

在精神疾病研究领域，精神分裂症（schizophrenia, SCZ）和双相情感障碍（bipolar disorder, BD）作为最常见的精神病性障碍，具有高达75-80%的遗传度。尽管幻觉和妄想是这些疾病最典型的症状，但认知功能障碍同样影响着绝大多数患者，且与较差的预后密切相关。有趣的是，认知功能本身也具有约50%的遗传度，并且在精神病患者的一级亲属和临床高危人群中也能观察到类似的认知缺陷，这使得认知表现被视为精神病的重要内表型（endophenotype）。

然而，关于遗传因素如何影响精神病与认知功能之间的关系，现有研究仍存在不少争议。例如，精神分裂症多基因评分（polygenic score, PGS）在一般人群中被证明与整体认知表现显著相关，但在患者样本中这种关联往往较弱或不显著。对于双相情感障碍PGS与认知功能的关系，研究结果更加不一致。此外，大多数研究集中在成人群体，忽视了精神病作为一种神经发育障碍，其认知缺陷可能在疾病发作前就已存在的重要特征。

为了填补这些研究空白，由Lauren Varney领衔的研究团队在《Translational Psychiatry》上发表了最新研究成果。该研究创新性地同时考察了成人（PEIC队列）和儿童（ABCD研究?）样本，双向探讨了精神病相关PGS对认知功能的影响，以及认知相关PGS对精神病表现的作用。通过这种跨年龄段、双向设计的研究，团队旨在揭示遗传因素在精神病与认知功能关系中的具体作用机制。

研究人员采用了多种关键技术方法开展这项研究。他们利用来自精神病内表型国际联盟（PEIC）的4,506名成人参与者和青少年脑认知发展（ABCD）研究的10,981名儿童数据，所有参与者均经过严格的临床评估和基因分型。使用PRS-CSx方法生成了SCZ、BD、智力（intelligence）和受教育程度（educational attainment）的PGS，该方法的优势在于能够整合多祖先背景的GWAS汇总统计数据，提高PGS的准确性。统计分析采用混合模型回归，控制年龄、性别、祖先主成分等协变量，并考虑样本间的亲缘关系。此外，还使用支持向量机（Support Vector Machine, SVM）模型验证PGS对临床分组的预测能力。

Effect of polygenic scores on cognitive performance

在成人样本中，较高的SCZ-PGS与较差的积木设计（block design）表现相关（β: -0.0569），表明视觉空间处理能力受损，但与其他认知测试无显著关联。BD-PGS则与任何认知测试均无显著相关。智力PGS和受教育程度PGS均与所有认知测试表现呈正相关。

在儿童样本中，SCZ-PGS与流体智力（β: -0.0583）、总智力（β: -0.0458）以及执行功能、工作记忆、处理速度、情景记忆等多个认知领域呈负相关。BD-PGS同样未显示与任何认知领域的显著关联。智力PGS和受教育程度PGS均与所有认知测试表现正相关。

0 indicates greater odds of choosing the delayed gratification option(115 in three months); effect< 0 indicates greater odds of choosing the immediate gratification option(75 in three days). Log-transformed values are given in Supplementary Table S13; logistic regression results are given in Supplementary Table S14.ABCD Adolescent Brain Cognitive Development, RAVLT Rey Auditory Verbal Learning Task.'>

Effect of polygenic scores on psychosis presentation

在成人样本中，智力PGS能够区分患者与对照组（OR: 0.886），但在区分亲属与对照组时仅显示趋势水平的相关性。受教育程度PGS在成人样本中预测临床分组的效果不佳。

在儿童样本中，较低的受教育程度PGS（OR: 0.771）和智力PGS（OR: 0.829）均与较高的精神病样体验（psychotic-like experiences, PLEs）风险相关。SCZ-PGS和BD-PGS仅与 distressing PLEs 相关，且效应值较小。

研究结论表明，SCZ-PGS和BD-PGS对认知功能的影响存在差异，且这种影响随认知领域和发育阶段的不同而变化。特别值得注意的是，认知相关PGS与儿童期PLEs的关联强于精神病相关PGS，而到成年期，这种关联模式发生逆转，精神病相关PGS对病例-对照组分的区分能力更强。这种发育阶段特异性的关联模式提示，遗传因素对精神病-认知关系的影响可能随年龄而变化。

讨论部分强调，虽然统计上显著，但PGS解释的方差较小，机器学习分析也显示PGS对预测的贡献有限，表明其临床实用性可能有限。研究结果支持认知储备（cognitive reserve）假说，即较低的认知相关PGS可能通过降低认知储备来增加精神病易感性。此外，SCZ-PGS与儿童期广泛认知领域受损的关联，支持精神病具有神经发育起源的观点。

该研究的优势在于同时纳入成人和儿童样本，采用统一的分析方法，并使用机器学习模型验证结果。局限性包括GWAS发现样本仍以欧洲裔为主，限制了PGS在其他人群中的准确性，以及PGS仅涵盖常见变异，未考虑罕见变异和结构变异的影响。

这项研究为理解基因-认知-精神病之间的复杂关系提供了重要见解，强调了跨发育阶段研究的重要性。未来研究应优先纳入更多样化的祖先群体，并利用纵向设计追踪遗传风险对认知和精神病症状发展的影响，从而为早期识别和干预提供科学依据。